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Descripción

NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO
ACETAMINOFEN – CAFEINA – DIHIDROERGOTAMINA

VIA DE ADMINISTRACION
ORAL

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Preparados antimigrañosos. Alcaloides del ergot. Dihidroergotamina, combinaciones.
Código ATC: N02CA51.

Farmacodinamia
El acetaminofén o paracetamol es un agente derivado de p-aminofenol con actividad analgésica y antipirética. Aunque no se conoce con precisión el mecanismo de su acción analgésica, se cree
que aumenta el umbral del dolor inhibiendo la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central (SNC) mediante la inactivación de ciclooxigenasas y, en menor grado, estimulando la
actividad de las vías serotoninérgicas descendentes que bloquean la transmisión de las señales nociceptivas procedentes de la periferia a la médula espinal. Se ha sugerido también la inhibición de la síntesis o de la acción de sustancias que sensibilizan a los nociceptores a los estímulos mecánicos o químicos. La acción antipirética, por su parte, se postula que podría ser debida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el centro termorregulador hipotalámico.

La cafeína es un alcaloide del grupo de las metilxantina con propiedades estimulantes del SNC. Actúa por antagonismo competitivo de los receptores cerebrales de adenosina, disminuyendo con ello la influencia moduladora-inhibitoria de ésta a nivel central. Su ingestión produce una mejoría notable del estado de alerta, lucidez mental y coordinación psicomotora, a la vez que disminuye el sueño y la sensación de fatiga. Exhibe además un efecto antinociceptivo y constrictor de los vasos sanguíneos cerebrales que podría explicar el alivio del dolor observado en pacientes con cefaleas de tipo vascular.

La dihidroergotamina es un alcaloide semisintético derivado del ergot (cornezuelo del centeno) con actividad agonista de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) tipo 1D (5-HT1D),
empleada comúnmente para el alivio de la cefalea asociada a la migraña.

Se cree que su efecto podría ser debido a la vasoconstricción producida por su interacción con los receptores 5-HT1D localizados en los vasos sanguíneos intracraneales. Se postula también
que, al activar dichos receptores en los terminales nerviosos sensoriales del sistema trigeminal, inhibe la liberación de neuropéptidos proinflamatorios. La dihidroergotamina, además, exhibe
actividad oxitócica.

Farmacocinética

Acetaminofén

Absorción / distribución
Luego de su administración oral, el acetaminofén se absorbe rápido y casi completamente en el tracto gastrointestinal, generando concentraciones séricas pico en 10 – 60 minutos y un efecto
analgésico apreciable en 30 – 60 minutos que se hace máximo a los 60 – 90 minutos y persiste por 4 horas. Los alimentos no modifican su biodisponibilidad.

Se distribuye ampliamente en el organismo (excepto al tejido adiposo) y se une a proteínas plasmáticas en un 10 – 25%. Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en pequeñas cantidades
en la lecha materna.

Biotransformación / Eliminación
Se metaboliza en un 80 – 85% en el hígado mediante glucuronidación y (en menor grado) sulfatación, dando lugar a conjugados inactivos que se eliminan por la orina, junto a menos de un
9% de acetaminofén inalterado. Una pequeña fracción (< 4%) es oxidada vía citocromo P-450 y convertida en un producto intermedio (N-acetil-pbenzoquinoneimina) potencialmente hepatotóxico, el cual es rápidamente metabolizado mediante reacción con glutatión y transformado en derivados inactivos que se excretan también por vía renal. Sin embargo, en casos de
sobredosificación o uso por tiempo prolongado, el acetaminofén podría agotar el glutatión disponible y, por ello, reducirse la capacidad de inactivación del metabolito hepatotóxico. Su vida
media de eliminación es de 1 – 3 horas y se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática.

Cafeína

Absorción / distribución
Luego de su administración oral la cafeína se absorbe completamente (100%) en el tubo digestivo, generando concentraciones séricas pico en 50 – 75 minutos. Se une a proteínas plasmáticas en un 17 – 36% y se distribuye ampliamente a los tejidos y fluidos corporales (Vd: 0,55 – 1,06 L/kg), incluyendo SNC, leche materna y placenta.

Biotransformación / Eliminación
Se metaboliza en el hígado a través del citocromo P-450 (principalmente por CYP1A2) dando lugar a productos inactivos que se excretan, junto a menos de un 2% de cafeína inalterada, por vía renal. Su vida media de eliminación varía entre 3 y 7 horas.

Dihidroergotamina
Tras su administración oral, la dihidroergotamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, pero sufre un metabolismo hepático de primer paso (vía CYP3A4) que reduce su
biodisponibilidad a un 1%. Dicho efecto metabólico da lugar a un producto (8-hidroxidihidroergotamina) con actividad farmacológica similar a la de la molécula original y cuyos niveles
equivalen a un 5 – 7% de la dosis administrada. Se une a proteínas plasmáticas en un 93% y exhibe un volumen de distribución de 800 L.

Además del metabolito 8-hidroxilado, se generan en el hígado otros productos, aunque carentes de importancia clínica. Se excreta mayoritariamente con las heces y menos de un 10% por la
orina. Cuando se administra por vía parenteral (IV o IM) muestra una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 9 horas.

Información preclínica sobre seguridad

Acetaminofén
Los estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico con dosis no hepatotóxicas de acetaminofén mostraron resultados negativos, al igual que las pruebas de mutagenicidad realizadas. En los ensayos de reproducción no hubo evidencias de teratogénesis ni fetotoxicidad. Los efectos sobre la fertilidad no fueron evaluados.

Cafeína
En los estudios de carcinogenicidad la cafeína mostró resultados negativos. En los ensayos de mutagenicidad, sin embargo, incrementó la relación intercambio de cromátidas hermanas en
células de ratón en metafase, potenció la genotoxicidad de diversos agentes mutagénicos y aumentó la formación de micronúcleos en ratones deficientes de folato.

En los estudios de reproducción produjo trastornos de la función reproductiva y teratogenicidad. En ratas machos expuestas a dosis equivalentes a 6 y 30 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) se evidenció, respectivamente, disminución de la capacidad reproductiva y degeneración de las células espermáticas.

En ratas gestantes la administración oral durante 100 días de dosis equivalentes a 13 veces la DMRH provocó en la descendencia atrofia tímica y testicular e hipertrofia de glándulas salivales,
hígado, corazón y riñones. Otro ensayo en ratones hembras con dosis 6 veces la DMRH reveló fisura palatina y exencefalía.

Dihidroergotamina
La dihidroergotamina fue clastogénica en los ensayos in vitro de anomalía cromosómica con células V79 de hamster chino y en linfocitos humanos cultivados, pero mostró resultados negativos en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón y resultó no mutagénica en los ensayos in vitro de células V79/HGPRT de hamster chino, de síntesis no programada de ADN en
hepatocitos de rata y en el test de Ames.

No existe información disponible sobre su potencial carcinogénico. En los estudios de toxicidad reproductiva la administración IV e intranasal de dihidroergotamina a roedores durante la gestación no produjo teratogenicidad, pero causó disminución del peso fetal y retardos en la osificación. Los efectos sobre la fertilidad no fueron evaluados.

INDICACIONES

Tratamiento sintomático del dolor de cabeza asociado a la migraña.

POSOLOGIA

Dosis
Adultos
Acetaminofén 450 mg – cafeína 40 mg – dihidroergotamina 1 mg 1 o 2 tableta recubierta al comenzar el dolor de cabeza. Si el dolor persiste luego de 20 – 30 minutos, tomar 1 tableta recubierta adicional y continuar después con 1 tableta recubierta cada 6 horas, según necesidad.

Dosis máxima
6 unidades posológicas en 24 horas. El uso en exceso o más frecuente no genera beneficios terapéuticos adicionales y, por el contrario, podría ocasionar efectos adversos.

Dosis en poblaciones especiales

Insuficiencia renal
No se ha descrito la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En insuficiencia severa el uso está contraindicado.

Insuficiencia hepática
No se ha descrito la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En insuficiencia severa el uso está contraindicado.

Edad avanzada (≥ 65 años)
No se ha descrito la necesidad de ajustes de dosificación. Se recomienda usar con precaución.

Modo de empleo o forma de administración
Administrar por vía oral con una cantidad suficiente de agua.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en:

− Muy frecuentes (≥1/10)
− Frecuentes (≥1/100, <1/10)
− Poco frecuentes (≥1/1000, <1/100)
− Raras (≥1/10.000, <1/1.000)
− Muy raras (<1/10.000)
− Frecuencia no conocida (notificadas durante uso post-comercialización y en datos de laboratorio)

Relacionadas con acetaminofén:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático
  Muy raras: Trombocitopenia, agranulocitosis, neutropenia, leucopenia, anemia hemolítica, pancitopenia.
• Trastornos del sistema inmunológico
  Muy raras: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y anafilaxia.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición
  Muy raras: Hipoglucemia.
• Trastornos vasculares
  Raras: Hipotensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
  Raras: Broncoespasmo (en sujetos asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico).
• Trastornos hepatobiliares
  Raras: Elevación de transaminasas.
  Muy raras: Falla hepática aguda, ictericia.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
  Muy raras: Erupción, urticaria, prurito, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de StevensJohnson.
• Trastornos renales y urinarios
  Muy raras: Piuria estéril (orina turbia), nefropatía (con dosis elevadas y/o tratamientos prolongados).
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
  Raras: Malestar general.
  Relacionadas con cafeína:
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición
  Frecuencia no conocida: Hiperglucemia, hipoglucemia.
• Trastornos psiquiátricos
  Frecuencia no conocida: Insomnio, agitación, nerviosismo, ansiedad.
• Trastornos del sistema nervioso
  Frecuencia no conocida: Cefalea.
• Trastornos cardiacos
  Frecuencia no conocida: Taquicardia.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
  Frecuencia no conocida: Edema pulmonar.
• Trastornos gastrointestinales
  Frecuencia no conocida: Nauseas, vómito, gastritis, hemorragia gastrointestinal.
  Relacionadas con dihidroergotamina:
  Reportadas con porcentajes de incidencia y severidad variables.
• Trastornos psiquiátricos
  Somnolencia, ansiedad.
• Trastornos del sistema nervioso
  Cefalea, mareos, parestesias.
• Trastornos cardiacos
  Taquicardia ventricular, fibrilación, dolor anginoso, vasoespasmo coronario, isquemia, infarto de miocardio, fibrosis valvular.
• Trastornos vasculares
  Hipertensión, vasoespasmo periférico, accidente cerebrovascular.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
  Disnea, fibrosis pleural.
• Trastornos gastrointestinales
  Nausea, vómito, diarrea, fibrosis retroperitoneal.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
  Erupción, rubor; sudoración.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
  Debilidad muscular, espasmos musculares, dolor muscular, calambres.

“Dada la importancia de mantener una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento, se invita los profesionales de la salud y a la comunidad en general a notificar
cualquier sospecha de reacción adversa asociada a su uso al Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF) del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, a través de la página
web: http://www.inhrr.gob.ve/ram1.php”.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas

Interacciones con acetaminofén
El consumo crónico o excesivo de bebidas alcohólicas incrementa el riesgo de hepatotoxicidad del acetaminofén.

Se ha descrito que anticonvulsivantes como la fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina, debido a su efecto inductor de las enzimas microsomales hepáticas, podrían incrementar la conversión del acetaminofén en su metabolito hepatotóxico.

El uso combinado de isoniazida y acetaminofén en dosis elevadas aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. Se desconoce el mecanismo.

Existe evidencia clínica no concluyente que sugiere una potenciación de la actividad anticoagulante de la warfarina por el uso concomitante de acetaminofén en dosis elevadas. Se cree que podría ser debido a un efecto inhibidor del metabolismo de la warfarina provocado por el acetaminofén.

La metoclopramida y la domperidona podrían acelerar la velocidad de absorción del acetaminofén.

La colestiramina podría disminuirla.

Interacciones con cafeína
La cafeína puede antagonizar el efecto hipnótico y anticonvulsivo del fenobarbital.

La mexiletina puede reducir la depuración renal de cafeína hasta en un 50% e incrementar con ello la posibilidad de sus efectos adversos.

La combinación de cafeína y medicamentos con actividad inhibidora de la enzima monoaminooxidasa puede dar lugar a taquicardia e hipertensión.

La cafeína puede incrementar el efecto inotrópico cardíaco de los agonistas betaadrenérgicos. Su co-administración con agentes simpatomiméticos o con levotiroxina puede provocar taquicardia.

El café, el té, las bebidas carbonatadas de cola y los medicamentos con propiedades estimulantes del SNC en combinación con cafeína puede conducir, por efecto sinérgico, a una excesiva
estimulación central.

Interacciones con dihidroergotamina
Los inhibidores de CYP3A4 (como antimicóticos azoles, algunos antibióticos macrólidos, antirretrovirales inhibidores de la proteasa del VIH y el jugo de toronja) podrían disminuir el metabolismo de la dihidroergotamina y, como resultado, incrementar sus niveles séricos y la posibilidad de vasoespasmo con el consecuente riesgo de isquemia cerebral y/o periférica.
La co-administración de dihidroergotamina con vasoconstrictores (centrales o periféricos) podría conducir a incrementos de la presión arterial por efecto sinérgico.

El uso de dihidroergotamina con fármacos con actividad serotoninérgica, (como: antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, inhibidores de monoaminooxidasa, bromocriptina, levodopa, litio, triptanos, buspirona, pentazocina, dextrometorfano, meperidina, tramadol, fentanilo, linezolid y la hierba de San Juan, entre otros), podría conducir al desarrollo de un síndrome serotoninérgico (debilidad, hiperreflexia, incoordinación motora, movimientos involuntarios, ansiedad, intranquilidad, confusión e hiperactividad autonómica).

Su uso concomitante con agonistas de los receptores de serotonina 5-HT1 (como el sumatriptán) podría causar un efecto vasoconstrictor aditivo.

La nicotina podría provocar vasoconstricción y predisponer a un incremento de la respuesta isquémica de la dihidroergotamina.

Se ha sugerido que bloqueantes beta-adrenérgicos (como el propranolol) podrían potenciar la actividad vasoconstrictora de la dihidroergotamina.

Interferencia con pruebas de laboratorio
El acetaminofén puede alterar los valores de las determinaciones analíticas de ácido úrico y glucosa. El acetaminofén puede provocar falsos positivos en las determinaciones urinarias de ácido 5-hidroxiindolacético que emplean nitrosonaftol como reactivo.

La cafeína puede producir falsos positivos en las determinaciones del ácido úrico en sangre por métodos colorimétricos. La cafeína puede elevar los valores urinarios de ácido 5- hidroxiindolacético, catecolaminas y ácido vanililmandélico, así como de catecolaminas. Este hecho puede generar resultados fasos positivos en las pruebas de diagnóstico de feocromocitoma
o neuroblastoma.

La cafeína puede alterar los resultados de las pruebas de esfuerzo miocárdico que emplean dipiridamol, por lo que se recomienda interrumpir la ingesta de cafeína 24 horas antes de la prueba.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Generales
Durante tratamientos con acetaminofén se han descrito casos graves y ocasionalmente fatales de toxicidad hepática asociados al uso de dosis elevadas o por tiempo prolongado. Aunque la
incidencia es mayor cuando se administran dosis superiores a 4 g/día, se han documentado casos con dosis inferiores. La pre-existencia de disfunción hepática y el uso crónico de alcohol
incrementan el riesgo.

Debido al riesgo de complicaciones cardiovasculares graves asociadas al uso de la dihidroergotamina en presencia de una enfermedad arterial coronaria (EAC) no diagnosticada, previo al inicio del tratamiento se debe descartar la pre-existencia de dicha condición en pacientes con factores de riesgo (hipertensión, hipercolesterolemia, dieta inadecuada, sobrepeso u
obesidad, diabetes mellitus, post-menopausia, edad superior a 40 años en hombres, sedentarismo, tabaquismo e historia familiar de EAC).

En caso de confirmarse la EAC, el uso del producto está contraindicado. El uso de dihidroergotamina en dosis elevadas o por tiempo prolongado puede conducir a vasoespasmo y consecuente isquemia vascular periférica, con riesgo de gangrena. Por ello, si durante el tratamiento se presentan síntomas de isquemia periférica (dolor, frío, entumecimiento u hormigueo de las extremidades) se debe suspender de inmediato el uso del producto. Los pacientes deben ser advertidos al respecto.

En pacientes con arritmias cardíacas, hiperfunción tiroidea y síndromes ansiosos, el uso excesivo o prolongado de cafeína puede agravar la condición. Debido las múltiples interacciones de los
constituyentes del producto, se recomienda consultar fuentes especializadas antes de asociarlo con otros medicamentos. Así mismo, se debe aconsejar a los pacientes no usar por cuenta propia
ningún otro medicamento o producto natural durante el tratamiento sin la autorización del médico.

Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal leve a moderada y en ancianos.

La eficacia y seguridad del producto en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Embarazo
Dado que existe evidencia experimental de fetotoxicidad asociada a la cafeína y se ha demostrado que los alcaloides del ergot (incluida la dihidroergotamina) tienen actividad oxitócica, se debe
evitar el empleo del producto durante el embarazo. No administrar durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

Lactancia
Se ha descrito que los alcaloides del ergot se excretan en la leche materna, inhiben la prolactina y podrían producir ergotismo en el lactante (vómitos, diarrea, pulso débil, presión arterial inestable y convulsiones), a lo cual se suma la estimulación del SNC causada por la excreción de la cafeína.

Por ello, se debe evitar el empleo del producto durante la lactancia. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el
tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a los constituyentes de la fórmula.
• Insuficiencia hepática y/o renal grave.
• Enfermedad arterial coronaria.
• Enfermedad vascular periférica.
• Hipertensión no controlada.
• No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
La sobredosificación de acetaminofén puede conducir a necrosis hepática potencialmente letal y presentarse, además: necrosis tubular renal, coma hipoglucémico y arritmias cardíacas. La
hepatotoxicidad podría no ser evidente hasta pasadas 48 a 72 horas de la ingestión, aunque pueden aparecer síntomas durante las primeras 24 horas que incluyen: nauseas, vómito, malestar
general, palidez y diaforesis.

Con cafeína se han descrito manifestaciones gastrointestinales, cardíacas y sobre SNC que incluyen: nauseas, vómito, dolor abdominal, taquicardia, arritmias cardíacas, insomnio, nerviosismo, agitación psicomotora, temblor y convulsiones.

Con la dihidroergotamina podrían presentarse: mareos, náuseas, vómito, dolor abdominal, alteraciones de la presión arterial, isquemia periférica y, en casos graves, convulsiones.

Tratamiento
En casos de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se recomiendan medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente,
más carbón activado), seguido por tratamiento sintomático y de soporte.

En casos de hepatotoxicidad por acetaminofén: Administración intravenosa de Nacetilcisteína (como antídoto) dentro de las primeras 12 horas post-ingestión.

Dosis inicial de 150 mg/kg en 200 mL de solución de dextrosa al 5% en 60 minutos, seguido por 50 mg/kg en 500 mL de solución de dextrosa al 5% durante 4 horas y, a continuación, 100 mg/kg en 1000 mL de solución de dextrosa al 5% durante 16 horas (total: 300 mg/kg en 21 horas). La diálisis y la hemodiálisis son inefectivas.

La isquemia periférica debida a la dihidroergotamina podría ameritar el uso de vasodilatadores.