Diploz

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción
La prucaloprida es una dihidrobezofurancarboxamida con actividades procinéticas gastrointestinales. La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad del receptor de serotonina (5-HT4), lo cual puede explicar sus efectos procinéticos. In vitro, se ha detectado afinidad por otros receptores solo a concentraciones al menos 150 veces superiores a las concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4. En ratas, la prucaloprida administrada in vivo, a dosis superiores a 5 mg/Kg (igual o superior a 30-70 veces la exposición clínica), indujo hiperprolactinemia causada por una acción antagonista a nivel del receptor D2.

En perros, la prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el vaciado gástrico lento. Además, la prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4, poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4.

Estos efectos farmacodinámicos de la prucaloprida se han confirmado en seres humanos con estreñimiento crónico mediante manometría en un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, con enmascaramiento para los evaluadores que investiga el efecto de 2 mg de prucaloprida y un laxante osmótico sobre la motilidad del colon según la determinación del número de contracciones colónicas propagadas de alta amplitud (HAPC, por sus siglas en inglés, conocidas también como contracciones migratorias gigantes). En comparación con un tratamiento para el estreñimiento que funciona a través de la acción osmótica, la estimulación procinética con prucaloprida aumentó la motilidad del colon según la determinación del número de HAPC durante las primeras 12 horas después de tomar el producto en fase de investigación. No se ha investigado el beneficio ni la importancia clínica de este mecanismo de acción en comparación con otros laxantes.

Farmacocinética

Absorción
La prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis única oral de 2 mg en sujetos sanos, la Cmáx fue alcanzada en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es >90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la biodisponibilidad oral de la prucaloprida.

Distribución
La prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de la prucaloprida es de aproximadamente un 30%.

Biotransformación
El metabolismo no es la vía principal de eliminación de la prucaloprida. In vitro, el metabolismo hepático en humanos es muy lento, encontrándose solo pequeñas cantidades de metabolitos. En un estudio realizado en el hombre de dosis orales con prucaloprida radiomarcada, se recuperaron pequeñas cantidades de siete metabolitos en orina y heces. El metabolito cuantitativamente más importante en las excreciones, el R107504, daba cuenta del 3,2% y 3,1% de la dosis en orina y heces, respectivamente. Otros metabolitos identificados y cuantificados en la orina y las heces fueron el R084536 (formado por N-desalquilación) que daba cuenta del 3% de la dosis y productos de hidroxilación (3% de la dosis) y N-oxidación (2% de la dosis). El principio activo inalterado supuso un 92-94% de la radiactividad total en plasma. El R107504, R084536 y R104065 (formados por Odesmetilación) se identificaron como metabolitos plasmáticos menores. 9

Eliminación
Una gran proporción del principio activo es excretado de forma inalterada (el 60-65% de la dosis administrada en orina y aproximadamente el 5% en heces). La excreción renal de la prucaloprida inalterada se debe tanto a filtración pasiva como a secreción activa. El aclaramiento plasmático promedio de la prucaloprida es de 317 mL/min. Su semivida terminal es de aproximadamente un día. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fluctúan entre 2,5 ng/mL y 7 ng/ml, para los valores valle y pico, respectivamente. La proporción de acumulación después de la dosificación única diaria varió de 1,9 a 2,3. La farmacocinética de la prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y por encima del rango terapéutico (estudiado hasta 20 mg). La prucaloprida administrada una vez al día muestra una cinética tiempo-independiente durante el tratamiento prolongado.

Poblaciones especiales

Farmacocinética poblacional
Un análisis de farmacocinética poblacional mostró que el aclaramiento total aparente de la prucaloprida se correlacionaba con el aclaramiento de la creatinina, sin que se viera afectado por la edad, el peso corporal, el sexo o la raza.

Pacientes de edad avanzada
Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas pico y el AUC de la prucaloprida en pacientes de edad avanzada fueron un 26% y un 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en las personas de edad avanzada.

Insuficiencia renal
En comparación con los sujetos que presentan una función renal normal, las concentraciones plasmáticas de la prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron de media un 25% y un 51% más elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (ClCR 50-79 mL/min) y moderada (ClCR 25-49 mL/min), respectivamente. En los sujetos con insuficiencia renal avanzada (ClCR ≤ 24 mL/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces superiores a las concentraciones en los sujetos sanos.

Insuficiencia hepática
La eliminación no renal contribuye aproximadamente al 35% de la eliminación total. En un pequeño estudio de farmacocinética, la Cmáx y el AUC de prucaloprida fueron como promedio un 10-20% mayor en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, en comparación con los sujetos sanos.

INDICACIONES:

Tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en adultos.

POSOLOGÍA

Dosis:
Adultos: 2 mg una vez al día.

Dosis en pacientes especiales:
Para los pacientes ancianos (> 65 años) comenzar con 1 mg una vez al día en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática 1 mg día.

MODO DE EMPLEO

Puede administrarse con o sin alimentos, a cualquier hora del día.

ADVERTENCIAS:

Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica
cardiovascular.

PRECAUCIONES:

Embarazo:
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

Lactancia:
En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula. Insuficiencia renal y hepática severa. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

REACCIONES ADVERSAS:

Gastrointestinal:
Dolor abdominal, diarrea, flatulencia, nauseas.

Neurológicos:
Cefalea.

Otros:
Dolor de espalda.

INTERACCIONES:

Medicamentos que prolonguen el QT:
No se recomienda su uso concomitante con este producto.

Warfarina:
Las dosis terapéuticas de la prucaloprida no tuvieron efectos importantes clínicamente sobre la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de warfarina de 25 mg.

Digoxina:
Después de la co-administración con la prucaloprida la exposición sistémica de la Digoxina fue disminuida en alrededor de 10%. El Cmax no cambio de forma estadísticamente importante.

Alcohol:
Se evaluó la influencia de la prucaloprida (4 mg) sobre la farmacocinética del alcohol y el funcionamiento psicomotor después de una dosis única (0,7 g/kg) de alcohol en 16 sujetos saludables. La administración concurrente de dosis terapéuticas de prucaloprida disminuyó ligeramente el Tmax de alcohol pero no tuvo efecto sobre la extensión de la exposición (Cmax y AUC) de una dosis única de alcohol. La prucaloprida no afecto el funcionamiento psicomotor de los sujetos después del consumo de una bebida alcohólica.

Probenecid Cimetidina:
La administración concurrente de dosis terapéuticas de cimetidina o probenecid no tuvieron efecto clínicamente importante sobre la cinética y eliminación de la prucaloprida.

Eritromicina:
La administración concomitante de dosis terapéuticas de eritromicina no tuvo efecto clínicamente relevante sobre farmacocinética y eliminación de la prucaloprida. Pero la prucaloprida aumento la biodisponibilidad de la eritromicina con aproximadamente 25%. Los intervalos de confianza de 90% de todos los parámetros farmacocinéticos evaluados se encontraron fuera del rango de bioequivalencia estándar de 80 a 125%. Esta interacción no es considerada importante clínicamente.

Ketoconazol:
Después de la co-administración del Ketoconazol, la biodisponibilidad de la prucaloprida tuvo un aumento de 40%. Sin embargo, este aumento no es considerado relevante clínicamente.

SOBREDOSIS

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el tratamiento con prucaloprida fue bien tolerado cuando se administró a una pauta creciente de hasta 20 mg una vez al día (10 veces la dosis terapéutica recomendada). La sobredosis puede producir síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos de la prucaloprida, e incluyen cefalea, náuseas y diarrea. No se dispone de tratamiento específico para la sobredosis con Resolor. En caso de sobredosis, administrar tratamiento sintomático y medidas de apoyo, según sea necesario. La pérdida extensa de líquidos ocasionada por la diarrea o los vómitos podría requerir la corrección de anomalías electrolíticas.