CEVAX ZINC

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Ácido ascórbico (vitamina C), incl. Combinaciones.
Código ATC: A11GA01

Farmacodinamia

Ácido ascórbico
El ácido ascórbico es una importante vitamina hidrosoluble, antioxidante y un poderoso agente reductor que sirve para proteger el lecho de la membrana capilar. El ácido ascórbico es necesario para la biosíntesis de hidroxiprolina, un precursor de colágeno, osteoides y dentina. Las funciones biológicas del ácido ascórbico están basadas en su capacidad para proporcionar equivalentes reductores para varias reacciones de oxidación-reducción; puede reducir la mayoría de las más relevantes especies reactivas con el oxígeno. El ácido ascórbico es un donante de electrones de varias enzimas humanas, algunas de las cuales participan en la hidroxilación del colágeno, biosíntesis de carnitina y en biosíntesis de hormonas y aminoácidos. El ascorbato tiene un papel muy importante en la síntesis de tejido conectivo, que se pone de manifiesto en el deterioro del tejido elástico que se produce en el escorbuto, la enfermedad de deficiencia de ácido ascórbico. El ácido ascórbico es un antioxidante efectivo. Las concentraciones relativamente altas de ascorbato proporcionan protección antioxidante en varios tejidos. Algunas enfermedades en las que está implicado el estrés oxidativo son cáncer, enfermedades cardiovasculares, cataratas y asma. Los síntomas de deficiencia de ácido ascórbico incluyen fatiga, depresión y anomalías de tejidos conjuntivos (ej. gingivitis, petequias, hemorragias internas, falta de cicatrización) Además, las concentraciones de ácido ascórbico en el plasma y en los leucocitos, disminuyen rápidamente durante infecciones y estrés. El ácido ascórbico contribuye a la función inmunitaria. Las necesidades de ácido ascórbico aumentan en trastornos febriles, inflamatorios (especialmente trastornos diarreicos), aclorhidria, tabaquismo, deficiencia de hierro, cirugía, quemaduras y deficiencias proteicas.

Zinc
El zinc es un oligoelemento nutricional esencial, cofactor de más de 70 diferentes enzimas que incluyen a la anhidrasa carbónica, la fosfatasa alcalina, la lactato deshidrogenasa y las polimerasas del ADN y ARN. Interviene en el desarrollo de numerosos procesos vitales como: síntesis de proteínas, división celular, cicatrización de heridas, crecimiento y la función inmunitaria, entre otros. Su administración ayuda a prevenir el desarrollo de síntomas de deficiencia como: paraqueratosis, anorexia, hipogeusia, disosmia, geofagia, hipogonadismo,
retrasos en el crecimiento y hepatoesplenomegalia. Otras manifestaciones de hipozincemia incluyen además: diarrea, apatía, depresión, lesiones oculares, disfunción eréctil, caída del cabello
y cicatrización dilatada. Los niveles séricos normales de zinc oscilan entre 88 y 112 µg/dL.

Farmacocinética

Ácido ascórbico
Absorción
Tras su administración oral, el ácido ascórbico es absorbido principalmente en la parte superior del intestino delgado a través de transporte activo dependiente de sodio. Cuando el ácido ascórbico está presente en altas concentraciones, la absorción se produce por medio de difusión pasiva. Tras la administración oral de dosis de 1 – 12 g, la proporción de ácido ascórbico absorbido se reduce desde aproximadamente 50% a aproximadamente 15%, aunque la cantidad absoluta de sustancia recogida continúa aumentando.

Distribución.
Una vez en sangre, se une a proteínas plasmáticas en un 24% y se distribuye ampliamente a los tejidos corporales, alcanzando concentraciones elevadas en hígado, leucocitos, plaquetas, tejidos glandulares y cristalino. Se excreta a través de la leche materna y atraviesa la barrera placentaria.

Biotransformación
El ácido ascórbico se metaboliza en el hígado parcialmente a ácido dehidroascórbico en un proceso reversible; también puede ser transformado en metabolitos inactivos como derivados
sulfatados o combinados con oxalato y otros productos; ascórbicoácido-2-sulfato también aparece como un metabolito en la orina. Cuando se ingiere en cantidades excesivas, el ácido ascórbico se excreta ampliamente y de forma inalterada en la orina. El metabolismo del ácido ascórbico puede aumentar tras la administración repetida de más de 1 g/día de ácido ascórbico
durante más de 1 año.

Eliminación
La excreción del ácido ascórbico es renal y aumenta con el incremento de la dosis. La vida media de eliminación del ácido ascórbico depende de la vía de administración, la cantidad administrada y la velocidad de absorción. Tras una dosis oral de 1 g, la vida media es de aproximadamente 13 horas. Cuando se ingieren 1 – 3 g del ácido ascórbico al día, la principal vía de excreción es la renal. Con dosis superiores a 3 gramos, se excretan cantidades cada vez mayores de forma inalterada en las heces. El exceso de ácido ascórbico absorbido y los metabolitos inactivos se excretan por orina de forma inalterada, lo que sirve para determinar analíticamente si existe o no un estado de saturación de ácido ascórbico. El ácido ascórbico se puede eliminar (filtrar) mediante hemodiálisis.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal la vida media del ácido ascórbico y sus metabolitos se incrementa y sus concentraciones plasmáticas se elevan.

Zinc
Absorción
El zinc es un ion de alta carga hidrofílica que no puede atravesar membranas biológicas por difusión pasiva, por lo que existen mecanismos especializados para su captación, transporte intracelular y liberación. Es absorbido en el intestino delgado por un proceso transcelular, con mayor velocidad de transporte en el yeyuno, la absorción parece ser un proceso activo saturable
que requiere ATP, vía ligandos específicos: histidina, cisteína y prostaglandinas, existiendo un aumento de la velocidad de transporte en la depleción de zinc. La absorción de zinc de la dieta
depende del estado nutricional del individuo, composición de la dieta en cuanto a inhibidores y favorecedores, e integridad del intestino. Algunos componentes de la dieta como fitatos y fibra,
forman compuestos de baja solubilidad con zinc, reduciendo la captación por el enterocito; el hierro, el calcio y el alcohol reducen también su absorción. Otros ligandos como la histidina,
metionina y cisteína, favorecen la captación de zinc. Posee aproximadamente entre un 20 a 30% de biodisponibilidad en individuos sanos. La absorción de zinc es casi dos veces más alta durante la lactancia.

Distribución
Desde el intestino es transportado vía portal unido principalmente a la albumina (70%) y a la alfa2 macroglobulina (20 – 40%), lo que provee el pool plasmático de zinc que es transportado al hígado y unido a un gran número de ligandos intracelulares. Se distribuye principalmente a en el músculo esquelético, piel, pelo, uñas, espermatozoides, la coroides del ojo, hueso y páncreas. La acumulación de zinc en la célula es la suma del proceso de influjo y eflujo vía proteínas transportadoras, tales como los transportadores ZnTI, ZIP, DMTI y de proteínas de almacenamiento, principalmente la metalotioneina (MT). Los transportadores de zinc difieren en especificidad tisular, localización en la célula, movimiento hacia adentro o hacia fuera, expresión regulada o constitutiva y sensibilidad al zinc.

Eliminación
El lumen intestinal es el principal sitio al cual se excreta el zinc a través de las secreciones pancreática, intestinal y biliar, siendo el tracto gastrointestinal responsable de aproximadamente
un 90% de la excreción de zinc, encontrándose un 67% de la dosis en las heces; aproximadamente un 2% es excretado en la orina y cantidades pequeñas por la piel. En situaciones de injuria aumenta la excreción urinaria, cuyo mecanismo no está completamente aclarado.

Información preclínica sobre seguridad

Ácido ascórbico
No existe evidencia experimental de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad o efectos adversos sobre la fertilidad asociada al ácido ascórbico.

Zinc
No existe información disponible sobre el potencial carcinogénico, mutagénico o fetotóxico, ni de sus efectos sobre la fertilidad asociada al zinc.

INDICACIONES

Tratamiento de la deficiencia de vitamina C y zinc.

POSOLOGÍA

Dosis
Adultos:
Ácido ascórbico: 500 mg – 2 g /día.
Zinc: 5 -15 mg/día.

Niños y adolescentes
Ácido ascórbico: Niños mayores de 12 años: 500 mg – 2 g /día.
Zinc: 5 -15 mg/día.

Dosis máxima diaria
Las dosis señaladas. El uso en exceso o más frecuente no genera beneficios terapéuticos adicionales y, por el contrario, podría ocasionar efectos adversos.

Dosis en poblaciones especiales
Ácido ascórbico
Insuficiencia renal: Dado que el uso en pacientes con insuficiencia renal puede generar niveles plasmáticos elevados y, consecuentemente, la formación y precipitación de oxalatos, se recomienda usar con precaución y en dosis reducidas. Se han sugerido dosis no mayores de 100 mg/día.

Insuficiencia hepática: No se ha descrito información al respecto

Edad avanzada (≥ 65 años): No se requieren ajustes de dosificación, salvo que exista disfunción renal.

Zinc
Insuficiencia renal / hepática: No se ha descrito la necesidad de ajustes de dosis.
Edad avanzada (≥ 65 años): No se ha descrito la necesidad de ajustes de dosis

Modo de empleo o forma de administración
Puede tomarse con o sin las comidas.
Cápsulas blandas: Administrar por vía oral con agua, leche u otras bebidas.

REACCIONES ADVERSAS
Se han descrito con porcentajes de incidencia y severidad variables.

Relacionadas con el ácido ascórbico:

Trastornos del sistema inmunológico
Erupción, urticaria, prurito, angioedema, shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Artritis gotosa y formación de cálculos de ácido úrico.

Trastornos gastrointestinales
Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y gastrointestinal, ardor de estómago, espasmo abdominal y flatulencia; raramente, esofagitis y obstrucción intestinal son efectos adversos que se producen con el ácido ascórbico por vía oral.

Trastornos renales y urinarios
Nefrolitiasis (cálculos de oxalato, urato o cistina), hiperoxaluria o precipitación de medicamentos en el tracto urinario.

Relacionadas con el zinc:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia sideroblástica y anemia microcítica efectos adversos que se producen con el zinc.

Trastornos cardiacos
Taquicardia, paro cardíaco y bloqueo cardíaco secundario, son efectos adversos que se pueden producir con el zinc.

Trastornos gastrointestinales
Náuseas y vómitos. Aunque es de rara incidencia, altas dosis de zinc pueden originar trastornos gastrointestinales como dispepsia, dolor epigástrico, erosiones gástricas, melena.

“Dada la importancia de mantener una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento, se invita los profesionales de la salud y a la comunidad en general a notificar
cualquier sospecha de reacción adversa asociada a su uso al Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF) del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, a través de la página
web: http://www.inhrr.gob.ve/ram1.php”.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas

Con ácido ascórbico

El ácido ascórbico por su efecto reductor mantiene al hierro en su estado ferroso e incrementa su absorción gastrointestinal.
El ácido ascórbico puede incrementar la absorción del aluminio presente en los antiácidos e incrementar el riesgo de toxicidad, en especial en pacientes con insuficiencia renal.
La acidificación de la orina inducida por dosis elevadas de ácido ascórbico podría favorecer la excreción renal de mexiletina.
Deferoxamina: El uso concurrente con dosis altas de ácido ascórbico puede potenciar la toxicidad tisular por hierro, con deterioro en la función cardiaca, causando descompensación cardíaca; no debería administrarse ácido ascórbico durante el primer mes de un tratamiento con deferoxamina.
Cianocobalamina (vitamina B12): El ácido ascórbico en grandes dosis podría reducir las cantidades de cianocobalamina disponibles en suero y reservas (dosis elevadas de ácido
ascórbico pueden destruir un porcentaje de la vitamina B12 contenida en un alimento). Se recomienda administrar el ácido ascórbico al menos 2 horas después de las comidas.
Ciclosporina: Datos limitados sugieren que los suplementos antioxidantes como el ácido ascórbico pueden reducir los niveles sanguíneos de ciclosporina.
Disulfiram: Dosis crónicas o altas de ácido ascórbico pueden interferir con la eficacia del disulfiram.
El ácido ascórbico en dosis elevadas puede disminuir la acción anticoagulante de la warfarina y acenocumarol.
El ácido ascórbico puede disminuir la concentración plasmática del indinavir y comprometer su eficacia terapéutica.
El uso conjunto de ácido ascórbico IV y bleomicina puede resultar en una disminución de la eficacia de la bleomicina. El uso conjunto de ácido ascórbico IV y estreptomicina puede disminuir la eficacia de la estreptomicina. El uso conjunto de ácido ascórbico IV y lincomicina puede resultar en una disminución de la eficacia de la lincomicina.
Cuando se toman con ácido ascórbico, los efectos de la niacina y las estatinas, que podrían ser beneficiosas para las personas con colesterol alto, podrían verse reducidos.
Los suplementos dietarios con ácido ascórbico podrían interactuar con la quimioterapia y radioterapia.
Tomar ácido ascórbico con anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal podría aumentar los niveles de estrógeno.
El uso simultáneo de barbitúricos o primidona puede aumentar la excreción de ácido ascórbico en la orina. La prescripción conjunta con salicilatos aumenta la excreción urinaria de ácido ascórbico.

Con zinc

Quinolonas: su uso concomitante con multivitamínicos o productos que contienen zinc puede producir una disminución en la absorción de los antibióticos, disminuyendo así sus niveles plasmáticos. La administración de estos antibióticos debe ser con un intervalo mínimo de dos horas con respecto a la administración de productos que contengan zinc.
Eltrombopag: su uso concomitante con medicamentos o suplementos que contienen zinc pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de eltrombopag debido a la quelación.
La biodisponibilidad de eltrombopag se puede reducir en un 70% cuando se administra conjuntamente con un catión polivalente. Por lo tanto, eltrombopag no se debe tomar dentro de las 4 horas adyacentes a todo medicamento o suplemento que contiene un catión polivalente.
Tetraciclina: cationes polivalentes como el calcio, hierro, magnesio, zinc y aluminio tienen una alta afinidad para formar complejos, cuando se administra conjuntamente con la tetraciclina, altera la absorción gastrointestinal de esta última. El zinc puede disminuir la absorción de tetraciclina en un 50%.
Suplementos prenatales que contienen hierro y ácido fólico pueden reducir la absorción de zinc en las mujeres en su tercer trimestre de embarazo.
La administración concomitante de penicilamina puede disminuir la absorción gastrointestinal de zinc y aumentar su excreción.
Cantidades de alimentos con alto contenido de calcio, de fósforo o fitatos (salvado, pan integral) puede reducir la absorción de zinc por vía oral. El café reduce la absorción de zinc en un 50%. Espere una o dos horas antes de consumir alimentos después de la administración de zinc.

Interferencia con pruebas de laboratorio

Ácido ascórbico
El ácido ascórbico puede generar falsos positivos en la determinación de glucosa en orina con el método basado en la reducción de las sales de cobre y falsos negativos con el método de glucosaoxidasa. Así mismo, puede provocar falsos negativos en la prueba de sangre oculta en heces y en las determinaciones de creatinina, ácido úrico, acetaminofén (paracetamol) y fosfatos inorgánicos en orina de lactato deshidrogenasa (LDH) y transaminasas hepáticas.

Determinación de carbamazepina: falsos incrementos en niveles de carbamazepina, con grandes dosis de ácido ascórbico y fluoruros, cuando se utiliza el método de Ames ARIS (R).

Zinc
Se desconoce.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Generales
Ácido ascórbico
El ácido ascórbico no debe administrarse en dosis más altas o durante una mayor duración que la recomendada; el uso durante largo tiempo de grandes dosis puede producir un aumento de su metabolismo. Usar con precaución en pacientes con disfunción renal.

En pacientes con gota el ácido ascórbico puede incrementar el riesgo de artritis gotosa, así como de hiperuricemia y formación de cálculos renales de urato. Usar con precaución.

El uso de dosis elevadas de ácido ascórbico en pacientes con deficiencias de la enzima glucosa6-fosfato-deshidrogenasa puede provocar anemia hemolítica.

Se ha reportado que en pacientes con tratamiento anticoagulante por vía oral el ácido ascórbico en dosis elevadas puede generar alteraciones en la respuesta terapéutica. Por ello, se recomienda precaución, reducción de la dosis y vigilancia de los parámetros de coagulación en terapias concomitantes.

La sobredosis aguda y crónica de la ácido ascórbico (> 2 g / día) aumenta el riesgo de efectos adversos, incluyendo la formación de depósitos de oxalato de calcio, necrosis tubular aguda, y/o
insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia renal: los suplementos de ácido ascórbico en estos pacientes pueden producir niveles plasmáticos elevados y consecuente formación y precipitación de oxalato, por
tanto, no deben recibir grandes dosis de ácido ascórbico.

Pacientes con predisposición a padecer cálculos renales: grandes dosis de ácido ascórbico pueden causar cristaluria de oxalato cálcico; se puede producir acidificación de la orina. Se deben
extremar las precauciones, evitando el uso prolongado de suplementos de ácido ascórbico.

En pacientes con anemia falciforme, en raras ocasiones la reducción del pH ha producido una crisis de células falciformes.

Pacientes con trastornos en las reservas de hierro (con elevadas reservas de hierro): el consumo de suplementos de ácido ascórbico por estos individuos puede contribuir a daño oxidativo in vivo.

Zinc
El suplemento de zinc es efectivo cuando los niveles séricos se encuentran por debajo de los niveles normales aceptados, por lo tanto, aquellos pacientes con niveles normales de zinc no se
verán beneficiados al administrar este micronutriente.

Se deberá considerar la relación beneficio/riesgo en pacientes con déficit en el cobre sérico. Los suplementos de zinc pueden inducir una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobre y profundizar esta deficiencia.

La administración de dosis altas y/o el uso prolongado de este medicamento, puede interferir con el metabolismo y la absorción del cobre, por lo tanto, se recomienda monitorear los niveles
plasmáticos de ceruplasmina y cobre, durante tratamientos prolongados con zinc.

La administración no es a permanencia y si es necesario su uso prolongado debe ser vigilado por el médico.

Se debe evitar ingerir conjuntamente zinc con suplementos de cobre, fósforo o tetraciclinas orales.

Adminístrese con precaución en pacientes con hemocromatosis en condición homocigota para la mutación involucrada.

Dosis supra-fisiológicas de zinc asociadas a una deficiencia de cobre y anemia sideroblástica reportaron el desarrollo de desmielinización extensa del sistema nervioso central junto con problemas neurológicos.

Embarazo

Ácido ascórbico
Aunque no se ha evidenciado teratogenicidad ni daño fetal en ensayos experimentales con el ácido ascórbico, no existen estudios adecuados que demuestren su seguridad en mujeres embarazadas.

Se ha reportado que el uso de dosis elevadas durante la gestación puede producir escorbuto en el neonato. Sin embargo, la administración de dosis cónsonas con los requerimientos mínimos
diarios para la embarazada (menores de 100 mg/día) es considerada segura e, inclusive, recomendable. Por ello, su uso durante la gestación debe limitarse a situaciones de estricta necesidad en las que el balance beneficio/riesgo, a criterio médico, sea favorable y evitando siempre el empleo de dosis excesivas.

Zinc
Dado que no se conoce el potencial fetotóxico del zinc y no existen estudios clínicos adecuados que demuestren su seguridad en mujeres embarazadas, su uso durante la gestación debe limitarse a situaciones de real necesidad en las que el balance beneficio/riesgo a criterio médico, sea favorable

Lactancia

Ácido ascórbico
Aunque el ácido ascórbico es excretado en la leche materna y no se conocen sus efectos en el neonato con el uso de dosis elevadas, la administración de dosis cónsonas con los requerimientos
mínimos diarios para la madre durante la lactancia (menores de 100 mg/día) es considerada segura e, inclusive, recomendable. Por lo tanto, en caso de ser necesario su uso durante ese período, se recomienda hacerlo con precaución y evitando siempre el empleo de dosis excesivas.

Zinc
Dado que existe evidencia de la excreción de zinc en la leche materna y no se dispone de información sobre la seguridad de su uso durante la lactancia, su empleo en tales casos dependerá
de la consideración previa del balance beneficio/riesgo a criterio médico.

Fertilidad

Ácido ascórbico
No hay pruebas que sugieran que los niveles endógenos normales de ácido ascórbico causen efectos adversos en la reproducción en humanos.

Zinc
Se desconoce.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a los componentes de la formula.

Pacientes con hemocromatosis, hiperoxaluria, hiperuricemia o nefrolitiasis o historia de nefrolitiasis.

Pacientes con insuficiencia renal grave o fallo renal.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Ácido ascórbico
Dosis excesivas de ácido ascórbico pueden provocar: cefalea, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal, hiperoxaluria, obstrucción intestinal, cólicos, elevación de la glucosa plasmática, cálculos renales e irritación en el epitelio urinario por su acción acidificante de la orina. Grandes dosis de ácido ascórbico (> 3 g / día en niños y > 15 g / día en los adultos) en pacientes con
deficiencia a glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se ha descrito hemólisis oxidativa y coagulación intravascular diseminada. La sobredosificación crónica puede ocasionar ataque agudo de gota,
hemocromatosis y escorbuto de rebote.

Zinc
El zinc es uno de los oligoelementos menos tóxicos. En caso de que se produzca una sobredosis se debe tomar las medidas estándares de soporte adecuadas. La intoxicación por zinc puede ser
manifestado por ardor en el esófago y estómago, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos abdominales, sudoración, hipotensión y calambres en las piernas.

Tratamiento

Ácido ascórbico
Tratamiento sintomático y de soporte. En casos de dosis excesivas el ácido ascórbico puede ser eliminado por hemodiálisis.

Zinc
No utilizar eméticos ni sondeo gástrico. A los pacientes intoxicados se les puede administrar bicarbonato de potasio disuelto en agua tibia en forma repetida. También se puede emplear el
tratamiento de quelación, mediante el uso de edetato disódico de calcio