Glutaptin Met

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia
Sitagliptina
Mecanismo de acción: Sitagliptina es un inhibidor selectivo, potente y activo por vía oral de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Al ser un inhibidor de la DPP-4 actúa potenciando la incretina. La sitagliptina aumenta los niveles de dos hormonas incretinas activas conocidas, el péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las incretinas son parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa.

La GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina de las células β-pancreáticas, cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son normales o elevadas. La GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células α-pancreáticas, produciendo la reducción de la producción de glucosa hepática. Ahora, si los niveles de glucemia son bajos, no se potencia la liberación de insulina y no se suprime la secreción de glucagón. A concentraciones terapéuticas, sitagliptina no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas a la DPP-4 como la DPP-8 o DPP-9.

En ensayos clínicos, la administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La administración de sitagliptina como monoterapia, incrementó las concentraciones de GIP activo.

Metformina

Mecanismo de acción: La metformina es una biguanida, que reduce la glucosa plasmática basal y la postprandial. No estimula la secreción de insulina y por tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

1. Mediante reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
2. En el músculo, aumentando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa periférica
3. Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre la sintetasa de glucógeno y también aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

La metformina también ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos independientes de su acción sobre la glucemia, como se ha demostrado en ensayos clínicos controlados que la dosis terapéutica, a mediano o a largo plazo, reduce el colesterol total, el cLDL y los niveles de triglicéridos.

Farmacocinética

Sitagliptina
Absorción: Después de la administración a sujetos sanos de una dosis de 100 mg por vía oral, la sitagliptina se absorbió rápidamente, produciéndose concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 4 horas después de la dosis, el AUC plasmático medio fue de 8,52 μM h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 87 %.

La administración de sitagliptina con una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del fármaco, la sitagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis única de 100 mg de sitagliptina intravenosa a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros.
La unión a las proteínas plasmáticas es reversible y baja (38 %).

Biotransformación: El metabolismo de sitagliptina, es una vía menor. Después de una dosis oral de sitagliptina radiomarcada, aproximadamente el 16 % de la radiactividad se excretó como metabolitos. Se detectaron seis metabolitos a niveles traza que posiblemente no contribuyan a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es CYP3A4, con contribución de CYP2C8.

Los datos in vitro demostraron que la sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es inductor de CYP3A4 y CYP1A2.

Eliminación: Después de la administración a sujetos sanos, de una dosis oral de sitagliptina radiomarcada, aproximadamente el 100 % de la radiactividad se eliminó por las heces (13 %) o
por la orina (87 %) en la semana siguiente a la administración. La vida media (t½) terminal aparente fue de aproximadamente 12,4 horas. La sitagliptina se acumula sólo mínimamente con dosis múltiples. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 mL/min.

La eliminación de la sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal y conlleva secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos
humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica de hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. La sitagliptina es también un sustrato de la glucoproteína P, que puede estar implicada también en la mediación de la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína P, no redujo el aclaramiento renal de la sitagliptina. La sitagliptina no es un sustrato de los transportadores OCT2 u OAT1 o PEP1T1/2. In vitro, la sitagliptina no inhibió el transporte mediado por OAT3 (CI50 = 160 μM) o la glucoproteína P (hasta 250 μM) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes.

Metformina
Absorción: La absorción oral de metformina es saturable e incompleta. La administración de una dosis oral de metformina, resulto con un tmáx de 2,5 h. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg, es de aproximadamente el 50-60 % en sujetos sanos. La fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.

Se considera que la farmacocinética de la absorción de la metformina no es lineal. A las dosis y pautas posológicas habituales de metformina, se alcanzan concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio a las 24-48 horas y generalmente son menores de 1 μg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no superaron los 4 μg/ml, incluso con las dosis máximas.

La comida reduce la magnitud y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima un 40 % menor, una reducción del 25 % en el AUC y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la obtención de la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es mínima. La metformina se reparte en los eritrocitos. La concentración máxima sanguínea es menor que la concentración máxima plasmática y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos muy probablemente representan un compartimento de distribución secundario. El Vd medio varió entre 63 y 276 litros.

Biotransformación: La metformina se excreta de forma inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en los humanos.

Eliminación: El aclaramiento renal de la metformina es > 400 mL/min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal se reduce en proporción al de la creatinina y por tanto, se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a niveles aumentados de metformina en el plasma.

Información pre-clínica sobre seguridad
Sitagliptina
No se ha demostrado que la sitagliptina sea genotóxica en estudios preclínicos. La sitagliptina no resultó carcinógena en ratones. En ratas, hubo un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma con niveles de exposición sistémicos 58 veces superiores al nivel de exposición en humanos. Como se ha demostrado que la hepatotoxicidad se correlaciona con la inducción de neoplasias hepáticas en ratas, este aumento de la incidencia de tumores hepáticos en ratas, probablemente fue secundario a toxicidad hepática crónica producida por la administración de esta dosis alta. Debido al elevado margen de seguridad (19 veces a este nivel sin efecto), estos cambios neoplásicos no se consideran relevantes para la situación en humanos.

No se observaron efectos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento en ratas macho ni en hembras que recibieron sitagliptina antes de los emparejamientos y durante los mismos. En un estudio de desarrollo pre/posnatal realizado en ratas, la sitagliptina no mostró efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una incidencia ligeramente aumentada relacionada con el tratamiento de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) en la progenie de ratas expuestas a niveles de exposición sistémica más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Se observó toxicidad materna en conejos a más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Debido a los altos márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana. La sitagliptina se secreta en cantidades considerables en la leche de las ratas lactantes (cociente leche/plasma: 4:1).

Metformina
Los datos preclínicos sobre metformina no revelan riesgo especial para los seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno, toxicidad para la reproducción.

INDICACIONES

Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, en aquellos pacientes en los cuales la monoterapia no es efectiva.

POSOLOGÍA

Dosis recomendada
Adultos: Dosis inicial: 50 mg de Sitagliptina/500 mg de Metformina, dos (2) veces al día con un aumento gradual de la dosis, según respuesta, de hasta 50 mg de sitagliptina/1000 mg de Metformina dos veces al día.

Dosis máxima
Sitagliptina 100mg día Metformina 2000mg día

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal
No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥ 60 mL/min).

No debe usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min)

Insuficiencia hepática
No se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada
Como la metformina y la sitagliptina se excretan por el riñón, debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta.

Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en los ancianos

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la asociación en niños y adolescentes de edad comprendida desde su nacimiento hasta los 18 años de edad.

MODO DE EMPLEO O FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis del tratamiento antihiperglucémico con sitagliptina-metformina, debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.

Sitagliptina-metformina debe administrarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.

ADVERTENCIAS

Este medicamento no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

No es sustituto de la insulina ni puede ser empleado en todas las formas de diabetes.

La administración de este producto debe estar asociada a la implementación de otras medidas no farmacológicas que deben ser prescritas por el médico y el personal de la salud.

En pacientes ancianos con alteración de la función renal o hepática, por presentar mayor riesgo a desarrollar Hipoglicemia.

Insuficiencia cardiaca. Cualquier condición que desencadene aumento del metabolismo anaeróbico.

La presencia de dolor abdominal grave y persistente, puede sugerir la presencia de pancreatitis aguda.

Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de Sitagliptina-metformina como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida.

Se han notificado casos de acidosis láctica en pacientes que recibían metformina, los mismos se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis diabética puede y debe reducirse valorando también otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier problema asociado a hipoxia.

Si se sospecha acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y debe hospitalizarse al paciente inmediatamente.

Deben determinarse periódicamente las concentraciones de creatinina sérica.

Como este producto contiene metformina clorhidrato, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general, espinal o epidural o antes de la realización de un estudio radiológico con utilización de contraste yodado y, no debe reanudarse el tratamiento antes de que hayan pasado 48 horas desde estos procedimientos y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal.

PRECAUCIONES

Embarazo
No debe usarse sitagliptina/metformina durante el embarazo. Si la paciente decide quedar embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento con sitagliptina/metformina debe interrumpirse y cambiarse lo antes posible a un tratamiento con insulina.

No se administre durante el embarazo ó cuando se sospeche su existencia.

Lactancia
No se han realizado estudios clínicos durante el periodo de lactancia con esta combinación a dosis fijas. En estudios realizados con los principios activos individualmente, tanto la Sitigliptina como la Metformina se excretan en la leche de ratas lactantes, por tanto es recomendable no usar esta combinación durante el período de lactancia.

En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento

CONTRAINDICACIONES

Cetoacidosis diabética, coma diabético. Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 mL/min). Problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como: Deshidratación, Infección grave, Shock. Administración intravascular de agentes de contraste yodados. Enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como: Insuficiencia cardiaca o respiratoria, Infarto de miocardio reciente. Shock. Insuficiencia hepática. Intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo. Acidosis de cualquier etiología. Menores de 18 años. Embarazo y Lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos gastrointestinales
Nauseas, flatulencias y vómito. Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal superior, sequedad de la boca. Pancreatitis aguda, necrosante o hemorrágica mortal y no mortal

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia

Trastornos renales y urinarios
Función renal alterada, insuficiencia renal aguda

Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza, somnolencia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia, mialgia, dolor de espalda y de extremidades

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea, enfermedades exfoliativas de la piel, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson

Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de sitagliptina-metformina con otros medicamentos; sin embargo, sí se han realizado dichos estudios con los principios activos individualmente:

Metformina:
Hay aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (especialmente en el caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina por lo que debe evitarse el consumo de alcohol o de medicamentos que contengan alcohol.

Los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal como cimetidina, pueden interaccionar con la metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Por tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal deben considerarse la realización de una monitorización estrecha del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, con la consecuente acumulación de metformina y riesgo de padecer acidosis láctica. Por tanto, el tratamiento con sitagliptina-metformina debe suspenderse antes de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la misma y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal.

Los glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucemia intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.

Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo.

Sitagliptina:
En estudios in vitro se mostró que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribución del CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a través de CYP3A4, desempeña sólo un pequeño papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede desempeñar un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en el contexto de una insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT. No se han evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la insuficiencia renal en un estudio clínico. Los estudios de transporte in vitro demostraron que la sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de la sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por el probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera que es bajo. No se ha evaluado in vivo la administración simultánea de inhibidores de OAT3.

La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y el 68 %, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos.

Con la administración conjunta de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, se observó aumento del AUC plasmático de la digoxina a una media de 11 % y la Cmáx plasmática una media de 18 %. No se recomienda ajustar de la dosis de digoxina. Sin embargo, debe monitorizarse a los pacientes con riesgo de toxicidad por la digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina para evitar la posibilidad de interacción.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
No se dispone de datos sobre los síntomas que pueda producir una sobredosis de la combinación de sitagliptina/ metformina, en los ensayos clínicos, dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina generalmente se toleraron bien, aunque se vieron aumentos mínimos del QTc, estos no fueron considerados clínicamente relevantes.

Una sobredosis de metformina puede producir acidosis láctica, que se considera una emergencia médica y debe tratarse en el hospital.

Tratamiento
No existe un antídoto específico para la sobredosis con sitagliptina/ metformina. En estos casos, es necesario que el paciente este hospitalizado. En pacientes que consultan dentro de la primera hora siguiente a la ingesta:

El lavado gástrico puede estar indicado,

Se debe considerar la administración de carbón activado: Dosis: 1g/kg de peso (Máximo: 60g diluido en solución fisiológica)

Catárticos: Sulfato de magnesio (Máximo: 30g diluido en solución fisiológica. Dosis única, luego de la primera dosis de carbón activado).

Se debe prestar atención especial al mantenimiento de una vía aérea permeable y apoyo de la ventilación, incluyendo la administración de oxígeno e iniciar una infusión intravenosa.

Es importante la evaluación por un cardiólogo y el monitoreo cardiaco.

En caso de producirse una acidosis láctica, el método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.