Dutastam

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía Oral

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Dutasteride:
Dutasteride reduce los niveles circulantes de dihidrotestosterona (DHT) inhibiendo las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5α-reductasa, que son las responsables de la conversión de la testosterona a DHT.

Tamsulosina:
La tamsulosina es un derivado sulfamoil-fenetilamida con actividad bloqueante selectiva y competitiva de los receptores adrenérgicos del sub-tipo alfa-1A, cuya distribución en el organismo es particularmente abundante en la próstata y el trígono vesical. Como el tono de la musculatura lisa en ambos está mediado por la estimulación nerviosa simpática de estos receptores, en pacientes con hipertrofia prostática benigna (HPB) y obstrucción urinaria asociada la interrupción de dicha influencia por bloqueo del receptor alfa-1A provoca la relajación de la fibra prostática y uretral, dando lugar con ello a una mejora significativa del flujo urinario y al consecuente alivio sintomático de la condición.

La experiencia clínica demuestra que su uso en pacientes con HPB reduce o retrasa considerablemente la necesidad de cirugía o cateterización.

Farmacocinética

Dutasteride

Absorción:
Tras la administración oral de una dosis única de dutasteride 0,5 mg, el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas máximas de dutasteride es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasteride no es afectada por los alimentos.

Distribución:
Dutasteride tiene un volumen de distribución entre 300 a 500 l y se une en un porcentaje mayor a 99,5% a las proteínas plasmáticas. Con dosificaciones diarias, las concentraciones séricas de dutasteride alcanzan el 65% de la concentración en el estado estable después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses.

En el estado de equilibrio o estable, se alcanzan concentraciones séricas de aproximadamente 40 ng/mL después de 6 meses de dosificación de 0,5 mg una vez al día. El promedio del coeficiente de partición de dutasteride del suero en semen fue del 11,5%.

Eliminación:
Dutasteride es ampliamente metabolizado in vivo. In vitro, dutasteride es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Tras dosificación oral de dutasteride 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excretan como dutasteride sin modificar en heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprenden el 39%, 21%, 7%, y 7% cada uno del material relacionado con el fármaco y de 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Sólo se detectan trazas de dutasteride sin modificar (menos del 0,1% de la dosis) en orina humana.

La eliminación de dutasteride es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación paralelas, una que es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes y una que no es saturable.

A concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/mL), dutasteride es aclarado rápidamente tanto por la vía de eliminación dependiente de la concentración como por la vía de eliminación independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una vida media corta de 3 a 9 días.

A concentraciones terapéuticas, tras dosificación repetida de 0,5 mg/día, la vía de eliminación más lenta y lineal es la dominante y la vida media es de aproximadamente 3-5 semanas.

Tamsulosina

Absorción:
Tras su administración por vía oral en ayunas la tamsulosina se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal y genera concentraciones séricas pico en 4-5 horas que alcanzan el estado estable a los 5 días con la dosificación continua. Los alimentos enlentecen su absorción y reducen su biodisponibilidad.

Distribución:
Se une a proteínas plasmáticas en un 94-99% y exhibe un volumen de distribución aparente de 16 L.

Eliminación:
Se metaboliza extensamente en el hígado vía citocromo P-450 (por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, principalmente) y posterior conjugación con ácido glucurónico y sulfato, dando lugar a productos parcialmente inactivos que se excretan, junto a menos de un 10% de tamsulosina inalterada, en un 76% por la orina y 21% con las heces. Su vida media de eliminación en sujetos sanos es de 9-13 horas y de 14-15 horas en pacientes con HPB.

En pacientes con insuficiencia renal, incluso grave, o con disfunción hepática leve a moderada los parámetros farmacocinéticos de la tamsulosina no se alteran en forma sustancial. No se ha estudiado pacientes con insuficiencia hepática severa.

Aunque en los estudios clínicos los ancianos muestran niveles plasmáticos y valores de vida media de tamsulosina superiores a los observados en sujetos jóvenes, no se reportan diferencias de eficacia o seguridad entre ambos grupos.

Información pre-clínica sobre seguridad

Dutasteride:
Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para humanos.

Los estudios de toxicidad en la reproducción en ratas macho han mostrado una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias yreducción de los índices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacológico de dutasteride). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Como con otros inhibidores de la 5α reductasa, se ha observado feminización de los fetos macho en ratas y conejos cuando se administró dutasteride durante la gestación. Se ha encontrado dutasteride en sangre de ratas hembra después de la cópula con machos tratados con dutasteride. Cuando se administró dutasteride a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos macho durante exposiciones a niveles en sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en semen humano. Es improbable que los fetos machos se vean negativamente afectados por una transferencia seminal de dutasteride.

Tamsulosina
Los ensayos de carcinogenicidad con tamsulosina mostraron una incidencia elevada de neoplasias mamarias (fibroadenomas y adenocarcinomas) en ratas y ratones hembras con niveles de exposición sistémica equivalentes a 3 y 8 veces, respectivamente, los generados por la dosis terapéutica máxima recomendada en humanos (DMRH). Dichos hallazgos fueron atribuidos a un efecto hiperprolactinémico de la tamsulosina en roedores cuya relevancia como factor de riesgo en humanos es desconocido.

En las pruebas de genotoxicidad realizadas con tamsulosina (ensayos in vivo de micronúcleos de ratón y de intercambio de cromátidas hermanas y ensayos in vitro de mutación bacteriana de Ames, de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino o linfocitos humanos, de reparación y síntesis no programada de ADN y de timidina-quinasa en células de linfoma de ratón) los resultados fueron negativos.

Los estudios de reproducción en conejos y ratas preñadas expuestas a dosis de tamsulosina equivalentes a 8 y 50 veces, respectivamente, la DMRH no reveló teratogenicidad.

Los estudios de fertilidad en ratas con niveles de exposición a tamsulosina equivalentes a 50 veces la DMRH reportaron una disminución de la capacidad reproductiva en los machos que se consideró resultante de un efecto del fármaco en la formación de un tapón vaginal posiblemente debido a cambios en el contenido espermático o por trastornos eyaculatorios. Se evidenció también una reducción de la fertilidad en las hembras, aparentemente asociada a alteraciones de la fertilización.

INDICACIONES

Tratamiento de los síntomas de moderados de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) en pacientes adecuadamente controlados que estén en tratamiento concomitante con tamsulosina y dutasterida en monoterapia.

Reducción del riesgo de retención aguda de orina (RAO) y de cirujia en pacientes con síntomas moderados a graves de HPB.

POSOLOGÍA

Dosis recomendada
Adultos (incluyendo pacientes de esdad avanzada:
Dutasteride: 0,5 mg/día y Tamsulosina: 0,4 mg/día.

Poblaciones especiales:

Dutasteride:
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasteride. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasteride por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La utilización de dutasteride está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tamsulosina
Insuficiencia renal:
No se requieren ajustes de dosificación.

Insuficiencia hepática:
En pacientes con disfunción leve a moderada, no se requieren ajustes de dosificación. En presencia de insuficiencia grave su uso está contraindicado.

Ancianos:
No se requieren ajustes de dosificación.

Modo de empleo o forma de administración
Administrar por vía oral con agua, aproximadamente media hora después de la misma comida diariamente. La cápsula debe tragarse entera, sin masticar, triturar o fraccionar ya que puede interferir con la liberación modificada de la tamsulosina. No debe tomar este medicamento con bebidas alcohólicas.

REACCIONES ADVERSAS

Dutasteride:

Trastornos del aparato reproductor y la mama:
Impotencia, disminución de la libido, trastornos en la eyaculación, aumento de tamaño y dolor de la mama a la palpación.

Trastornos del sistema nervioso:
Mareo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Alopecia (principalmente corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema inmunológico:
Erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Tamsulosina:

Trastornos gastrointestinales:
Nauseas, vómito, diarrea, estreñimiento, boca seca.

Trastornos cardiovasculares:
Palpitaciones, hipotensión postural. Fibrilación atrial, arritmia, taquicardia, dolor de pecho.

Trastornos del sistema nervioso:
Mareo. Cefalea. Síncope. Somnolencia, insomnio, disminución de la libido.

Trastornos respiratorios:
Rinitis. Epistaxis, disnea, sinusitis, incremento de la tos.

Trastornos músculo-esqueléticos:
Dolor de espalda.

Trastornos oculares:
Trastornos visuales, visión borrosa, síndrome de iris flácido intraoperatorio (durante cirugía de catarata y glaucoma).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Trastornos eyaculatorios, eyaculación retrógrada, eyaculación fallida. Priapismo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Erupción, prurito, urticaria. Síndrome de Stevens-Johnson. Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa.

Trastornos del sistema inmunológico:
Angioedema.

Trastornos generales:
Astenia.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
Dutasteride: El uso concomitante con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P), puede aumentar las concentraciones de dutasteride en suero. La combinación a largo plazo de dutasteride con fármacos potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 como: ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral, también pueden aumentar las concentraciones de dutasteride en suero. Debe tenerse en cuenta que, en el caso de inhibición enzimática, la larga vida media puede prolongarse más y puede llevar más de 6 meses de tratamiento concomitante alcanzar un nuevo estado de equilibrio.

Tamsulosina: Algunos inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol y cimetidina) pueden reducir el metabolismo de la tamsulosina y, como resultado, incrementar sus niveles séricos. El uso concomitante de tamsulosina y otros bloqueantes alfa-adrenérgicos (como prazosina o terazosina) puede dar lugar a hipotensión sintomática por efectos aditivo. Su uso en combinación con fármacos inhibidores de fosfodieterasa-5 (como sildenafilo y similares) puede aumentar el riesgo de hipotensión. Resultados de estudios in vitro sugieren que la warfarina y el diclofenaco podrían incrementar la eliminación de la tamsulosina.

ADVERTENCIAS

Generales
Dutasteride: La terapia de combinación debe prescribirse tras una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio debido al posible incremento del riesgo de acontecimientos adversos y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento, incluidas las monoterapias. En los pacientes con hipertrofia prostática benigna (HPB), debe realizarse un tacto rectal, así como otros métodos de evaluación de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con Dutasteride y posteriormente realizarse de forma periódica. Dutasteride se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con cápsulas rotas. Si tiene contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón.

Tamsulosina: Antes de iniciar un tratamiento con tamsulosina y periódicamente durante el mismo se debe examinar al paciente y descartar la posibilidad de cáncer de próstata u otras condiciones urológicas que pudiesen causar síntomas similares o parecidos a los de la hipertrofia prostática benigna. Dado que con el uso de tamsulosina se han descrito casos de hipotensión ortostática, mareos y (en raras ocasiones) síncope, los pacientes deben ser informados de su posibilidad y advertidos sobre la inconveniencia de conducir vehículos u operar maquinarias durante el tratamiento, o realizar actividades que pudiesen provocar algún accidente si se presentan dichas reacciones. Se debe advertir a los pacientes la importancia de procurar atención médica si se presenta una erección dolorosa y con duración superior a 4 horas (priapismo), dado que si no es tratada inmediatamente podría mantenerse y ocasionar daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia sexual.

PRECAUCIONES

Dutasteride: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante en la detección del cáncer de próstata. Generalmente, una concentración total de PSA en suero mayor que 4 ng/mL (Hybritech) requiere evaluación adicional y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de próstata. Los médicos deben conocer que un valor basal de PSA menor que 4 ng/mL en pacientes tratados con Dutasteride no excluye un diagnóstico de cáncer de próstata. Dutasteride provoca una disminución de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, después de 6 meses, en pacientes con HPB, incluso en presencia de cáncer de próstata. Aunque puede haber variaciones individuales, esta reducción de los niveles de PSA es previsible tal y como se ha observado durante todo el intervalo de valores basales de PSA de (1,5 a 10 ng/mL). Por lo tanto, para interpretar un valor aislado de PSA en un hombre tratado con Dutasteride durante seis meses o más, se deben doblar los valores de PSA para poder compararlos con los valores normales en hombres no tratados. Este ajuste no afecta a la sensibilidad y especificidad del análisis de PSA y mantiene su capacidad para detectar el cáncer de próstata. Cualquier aumento sostenido en los niveles de PSA durante el tratamiento con Dutasteride se debe evaluar cuidadosamente, incluyendo la posibilidad de incumplimiento del tratamiento. Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal en el plazo de 6 meses después de suspendido el tratamiento. La razón entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo influencia de Dutasteride. Si se elige utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con Dutasteride, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor.

Tamsulosina: Durante cirugías de catarata o glaucoma en pacientes que están siendo o han sido tratados con tamsulosina se ha observado síndrome de iris flácido intraoperatorio (SIFI), una variante del síndrome de pupila pequeña. Dado que no se conoce el tiempo que debe transcurrir entre la cirugía y la suspensión previa del medicamento para evitar su ocurrencia, se recomienda no iniciar un tratamiento con tamsulosina en pacientes que tengan previsto en el corto o mediano plazo someterse a una cirugía de cataratas o glaucoma. De ser necesaria la intervención en pacientes que para el momento reciben o recibieron anteriormente tamsulosina, el cirujano oftalmólogo deberá estar en conocimiento de ello a objeto de tomar las medidas pertinentes (como el uso de ganchos de iris, anillos dilatadores del iris o sustancias viscoelásticas) para minimizar las complicaciones del SIFI si llegare a presentarse.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.
• Hipersensibilidad a la tamsulosina o al dutasteride.
• En pacientes con hipersensibilidad a otros inhibidores de la 5-α Reductasa.
• En pacientes con insuficiencia hepática grave.

SOBREDOSIS

Dutasteride
Signos y síntomas
En voluntarios, se ha administrado dosis únicas diarias de Dutasteride de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas significativos de seguridad. En los estudios clínicos, se han administrado dosis diarias de 5 mg a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis terapéutica de 0,5 mg, sin embargo, se debe observar de cerca una sobredosificación con Dutasteride.

Tratamiento
No hay antídoto específico para Dutasteride, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo.

Tamsulosina:
Signos y síntomas
La sobredosis de tamsulosina puede ocasionar hipotensión cuya severidad dependerá de la cantidad ingerida.

Tratamiento
Tratamiento sintomático y de soporte. En caso de hipotensión severa practicar medidas de estabilización (posición Trendelenburg, administración de fluidos IV o uso de agentes vasopresores, según la circunstancia). Debido a la elevada unión a proteínas del fármaco, la diálisis resulta inefectiva.