Blokxa

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.
La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos
En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosisdependiente. Rivaroxabán modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea el reactivo Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

Farmacocinética

Absorción
Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido.

La absorción oral de Rivaroxabán es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%) en el caso de la dosis del comprimido de 2,5 mg y de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con Rivaroxabán (a la dosis de 2,5 mg o de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmáx. Los comprimidos de 2,5 mg y de 10 mg de Rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos.

Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, Rivaroxabán muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.

La variabilidad de la farmacocinética de Rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%.

La absorción de Rivaroxabán depende del sitio donde se libera en el tracto gastrointestinal. Se ha notificado una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la Cmáx, en comparación con el comprimido, cuando Rivaroxabán en forma de granulado se liberó en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando Rivaroxabán se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de Rivaroxabán de forma distal al estómago, ya que esto puede dar lugar a una reducción de la absorción y la correspondiente exposición a Rivaroxabán.

La biodisponibilidad (AUC y Cmáx) fue comparable para Rivaroxabán 20 mg, administrado por vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o diluido con agua, administrado a través de una sonda gástrica y seguido de una comida líquida, en comparación con el comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible, proporcional a la dosis de Rivaroxabán, los resultados de biodisponibilidad de este estudio son probablemente aplicables a dosis más bajas de Rivaroxabán.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de 50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación
De la dosis administrada de Rivaroxabán se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, Rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 L/h, Rivaroxabán puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la vida media de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de Rivaroxabán del plasma se produce con una vida media de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una vida media de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales

Sexo
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis.

Peso corporal
Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg o > 120 Kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática
Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de Rivaroxabán (aumento medio del AUC de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de Rivaroxabán estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de Rivaroxabán, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a Rivaroxabán, lo que produjo una relación farmacocinética / farmacodinamia más pronunciada entre la concentración y el TP.

Insuficiencia renal
Se observó un aumento de la exposición de Rivaroxabán, correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 mL/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 mL/min), las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4; 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.

Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

Información preclínica sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con una dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad juvenil.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada de Rivaroxabán. En ratas se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de Rivaroxabán (p.ej., complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre- y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

INDICACIONES

Concentración de 10 mg:
Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera y de rodilla.

Concentraciones de 15 y 20 mg:
Prevención del accidente cerebrovascular y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) de origen no valvular.

Tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y del embolismo pulmonar.

POSOLOGÍA

Dosis
Concentración de 10 mg:
Un comprimido de 10 mg, una vez al día. En pacientes sometidos a reemplazo de cadera se recomienda mantener el tratamiento durante 5 semanas. En pacientes sometidos a reemplazo de rodilla se recomienda mantener el tratamiento durante 2 semanas. La dosis inicial se debe tomar entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

Concentraciones de 15 y 20 mg:
20 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina (Cr: < 50 – 30 mL/min)), la dosis recomendada es 15 mg una vez al día. Debe tomarse con alimentos. Dosis inicial las 3 primeras semanas de 15 mg dos (02) veces al día. Dosis de mantenimiento: 20 mg una vez al día. Debe tomarse con alimentos.

MODO DE EMPLEO O FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Rivaroxabán se administra por vía oral y debe tomarse con alimentos.

Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de Rivaroxabán puede triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral.

El comprimido triturado también se puede administrar a través de sonda gástrica una vez se haya confirmado la colocación correcta de la sonda. El comprimido triturado se administrará diluido con una pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica, procediendo seguidamente a un lavado adicional de la sonda con agua.

ADVERTENCIAS

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis.

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de Rivaroxabán.

El Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después de la retirada del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de Rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

Se recomienda indicar los inhibidores directos de trombina o factor Xa, como alternativa de escogencia en anticoagulación en pacientes de difícil adherencia al monitoreo regular de la coagulación o aquellos con efectos terapéuticos «no óptimos» para el adecuado monitoreo o manejo con Warfarina.

Por otro lado, en comparaciones indirectas se han observado diferencias significativas en parámetros de eficacia y seguridad (como riesgo de sangramiento gastrointestinal, ACV oembolismo sistémico), entre nuevos agentes anticoagulantes en pacientes con fibrilación auricular.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), los inhibidores de la agregación plaquetaria, antitrombóticos o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS) e inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (IRSN)

Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

La eficacia y seguridad de Rivaroxabán no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Rivaroxabán proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. No se recomienda el tratamiento con Rivaroxabán en estos pacientes.

La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, siguiendo la práctica habitual de anticoagulación.

En trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, hipertensión arterial grave y no controlada, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, ulceraciones gastrointestinales recientes, retinopatía vascular, hemorragia intracraneal o intracerebral reciente, intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica, pacientes con disfunción renal grave (CrC: <30 mL/min).

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de StevensJohnson/necrolisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS, asociadas con el uso de Rivaroxabán durante la farmacovigilancia post-comercialización. Parece ser que los pacientes tienen más riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento: la aparición de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se debe interrumpir el tratamiento con Rivaroxabán a la primera aparición de erupción cutánea grave (p.ej., extensa, intensa y/o con ampollas), o cualquier otro signo de hipersensibilidad junto con lesiones en las mucosas.

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, siguiendo la práctica habitual de anticoagulación. En trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, hipertensión arterial grave y no controlada, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, ulceraciones gastrointestinales recientes, retinopatía vascular, hemorragia intracraneal o intracerebral reciente, intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica, pacientes con disfunción renal grave (CrC: <30 mL/min).

PRECAUCIONES

Embarazo
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que Rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria, Rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

Lactancia
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que Rivaroxabán se excreta en la leche materna. El Rivaroxabán solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia materna mientras dure el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hemorragia activa clínicamente significativa (hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva). Enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Anemia (incluye parámetros de laboratorio respectivos). Trombocitosis (incluye aumento del recuento de plaquetas).

Trastornos gastrointestinales
Hemorragia del tracto gastrointestinal (incluye hemorragia gingival y hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náusea, estreñimiento, diarrea, vómito. Sequedad de boca.

Trastornos hepatobiliares
Aumento de las transaminasas. Aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la LDHA, aumento de la lipasa, aumento de la amilasa, aumento de la GGTA. Alteración de la función hepática. Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT). Ictericia.

Trastornos renales y urinarios
Hemorragia del tracto urogenital (incluye hematuria y menorragia), insuficiencia renal (incluye aumento de creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre). Insuficiencia renal /insuficiencia renal aguda secundaria a una hemorragia suficiente para causar hipoperfusión.

Trastornos cardiovasculares
Hipotensión, hematoma. Taquicardia. Hemorragia postquirúrgica muscular, del tubo digestivo, epistaxis.

Trastornos del sistema nervioso
Mareo, cefalea. Hemorragia cerebral e intracraneal, síncope.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis, hemoptisis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades. Hemartrosis. Hemorragia muscular. Síndrome compartimental secundario a una hemorragia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito (incluye casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis, hemorragia cutánea
y subcutánea. Urticaria.

Trastornos del sistema inmunológico
Reacción alérgica, dermatitis alérgica.

Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fiebre, edema periférico, disminución general de la fuerza y la energía (incluye fatiga y astenia).
Sensación de malestar (incluye malestar general). Edema localizado.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia después de una intervención (incluye anemia postoperatoria y hemorragia de la herida), contusión, secreción de la herida. Pseudoaneurisma vascular.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de Rivaroxabán con ketoconazol, fluconazol o ritonavir produce aumento del AUC y de la Cmáx medias de Rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Rivaroxabán en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH.

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de Rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán en menor grado, como claritromicina, la eritromicina, este efecto no se considera clínicamente relevante. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal.

Se debe evitar la administración concomitante de dronedarona con Rivaroxabán, dada la escasa información clínica disponible.

La administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Rivaroxabán (dosis única de 10 mg), produce un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de Rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante.

Durante el uso concomitante del clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con Rivaroxabán (15 mg); sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de Pselectina o de los receptores GPIIb/IIIa.

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y Rivaroxabán.

La administración concomitante de Rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produce disminución aproximada del 50% del AUC media de Rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos.

El uso concomitante de Rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de Rivaroxabán. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.

Interferencia con pruebas de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada debido al mecanismo de acción de Rivaroxabán.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la escasa absorción a dosis supra terapéuticas de 50 mg de Rivaroxabán o superiores, se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

Tratamiento
No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de Rivaroxabán.

Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Rivaroxabán.

En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con Rivaroxabán, se deberá retrasar la siguiente administración de Rivaroxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente.

Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se puede controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la administración de un agente pro coagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben Rivaroxabán.

La recomendación se basa también en datos pre-clínicos limitados. Deberá plantearse la re administración de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en coagulación.

Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que Rivaroxabán sea dializable.