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Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción:
El ácido ibandrónico pertenece al grupo de bisfosfonatos nitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo e inhibe la actividad osteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de los osteoclastos. También conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce la incidencia de fracturas en mujeres posmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia, gracias a la disminución del recambio óseo elevado.

La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. En condiciones in vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea experimental causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorción de hueso endógeno de las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), con lo que aumenta la masa ósea normal en comparación con la de los animales no tratados.

En los modelos con animales se ha confirmado que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala de las crías de rata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5.000 veces superiores a las utilizadas en la osteoporosis.

En modelos animales, el ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los telopéptidos aminoterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX)).

Tanto la administración oral diaria como la intermitente (con intervalos libres de dosis de entre 9 – 10 semanas por trimestre), así como la administración de ácido ibandrónico intravenoso en mujeres posmenopáusicas, produjeron cambios bioquímicos indicativos de una inhibición de la resorción ósea dependiente de la dosis.

La inyección intravenosa de ácido ibandrónico disminuye los niveles séricos de telopéptidos carboxiterminales de la cadena alfa del colágeno tipo I (CTX) en los 3 – 7 primeros días de tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina en los primeros 3 meses. Tras la interrupción del tratamiento, existe una reversión a los valores patológicos elevados de la tasa de resorción ósea asociadas a osteoporosis posmenopáusica.

El análisis histológico de biopsias óseas tras dos y tres años de tratamiento de mujeres posmenopáusicas con 2,5 mg de ácido ibandrónico administrados diariamente por vía oral y dosis intravenosas intermitentes de hasta 1 mg cada 3 meses muestra calidad ósea normal y ningún indicio de defecto en la mineralización. Tras dos años de tratamiento con 3 mg de ácido ibandrónico inyectable, también se observó una disminución esperada del recambio óseo, calidad ósea normal y ausencia de defecto en la mineralización.

Para identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores de riesgo independientes tales como, baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturas previas, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo y bajo índice de masa corporal.

Farmacocinética
Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan una relación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diversos estudios con animales y seres humanos.

Absorción:
El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la parte superior del tubo digestivo después de su administración y las concentraciones plasmáticas aumentan de forma proporcional hasta la dosis de 50 mg, con incrementos mayores a la proporcionalidad de la dosis una vez alcanzada esta dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron al cabo de 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayuna.

Biodisponibilidad:
La Biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6 %. El grado de absorción se altera en presencia de alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). Disminuye casi en un 90 % si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno habitual y no en ayunas. La biodisponibilidad apenas disminuye si el ácido ibandrónico se toma 60 minutos antes del desayuno.

Distribución:
Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta, como mínimo, de 90 L y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima como el 40-50 % de la dosis circulante. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente de 85 % – 87 % (determinada en condiciones in vitro, con concentraciones terapéuticas), por lo que la posibilidad de interacción con otros medicamentos por desplazamiento es mínima.

Biotransformación:
No hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana.

Eliminación:
La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea (40-50 % en mujeres posmenopáusicas) y el resto se elimina inalterado por los riñones. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma intacta con las heces. El intervalo de las vidas medias aparentes observadas es amplio pero, por regla general, la vida media terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 72 horas. Como los valores calculados están principalmente en función de la duración del estudio de la dosis administrada y de la sensibilidad analítica, la vida media terminal real es probable que sea sustancialmente más larga al igual que ocurre con otros bifosfonatos. Los valores plasmáticos iniciales descienden en forma rápida para alcanzar el 10 % de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducida: los valores medios se sitúan dentro del margen de 84-160 mL/min. La depuración renal (aprox. 60 mL/min entre mujeres posmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60 % de la depuración total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y la depuración renal refleja, con toda seguridad, la captación por el hueso.

Información pre-clínica sobre seguridad
En perros, signos de daños renales, se manifestaron sólo con exposiciones que excedían suficientemente la máxima exposición humana, lo que indica una relevancia clínica mínima.

No hubo indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

En ratas y conejos no se encontraron pruebas de ningún efecto fetotóxico o teratógeno directo del ácido ibandrónico y tampoco se advirtieron efectos secundarios para el desarrollo de la generación F1 de las ratas que recibieron una exposición, como mínimo, 35 veces mayor que la humana según los datos extrapolados. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios sobre la toxicidad de la función reproductora de la rata son los mismos que los de los bisfosfonatos como grupo. Se caracterizan por un descenso del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres).

INDICACIONES

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.

POSOLOGÍA

Dosis:
150 mg una vez al mes.

MODO DE EMPLEO O FORMA DE ADMINISTRACIÓN.

El comprimido debe tomarse preferiblemente el mismo día de cada mes, después del ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) y 1 hora antes del desayuno o de la primera bebida (distinta del agua) del día o de cualquier otro medicamento o suplemento por vía oral (incluido el calcio).

Se deberá indicar a las pacientes que, en caso de olvido de una dosis, tomen un comprimido de 150 mg, la mañana siguiente al día que recuerden que olvidaron la dosis, a menos que les queden 7 días o menos para la administración de la siguiente dosis. Después las pacientes deberán volver a tomar su dosis el mismo día del mes que iniciaron originalmente el tratamiento. Si les quedaran de 1 a 7 días para la administración de la siguiente dosis, las pacientes deberán esperar hasta la próxima dosis y entonces continuarán tomando la dosis mensual en la fecha originalmente elegida.

Las pacientes no deberán tomar dos comprimidos en una misma semana.

Si el aporte dietético es insuficiente, las pacientes deberían recibir suplementos de calcio y/o vitamina D.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonato para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de ácido ibandrónico para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

ADVERTENCIAS

Antes de iniciar el tratamiento con Ácido Ibandrónico, hay que corregir la hipocalcemia; así como deben tratarse de manera adecuada otros trastornos del metabolismo óseo y mineral. El aporte suficiente de calcio y vitamina D es esencial para todas las pacientes.

Realizar controles antes y después del tratamiento de los parámetros de laboratorio siguientes: calcio, fósforo y magnesio sérico, fosfatasa alcalina y otras enzimas hepáticas.

La administración oral de bisfosfonatos puede causar irritación local de la mucosa gastrointestinal superior tales como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial de empeoramiento de las enfermedades subyacentes, el ácido ibandrónico debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos activos de la parte superior del aparato digestivo como: Esófago de Barrett diagnosticado, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras. Para evitar procesos irritativos esofágicos debe evitarse el decúbito durante por lo menos media hora después de la ingesta del medicamento.

Los pacientes deben prestar especial atención y cumplir las instrucciones posológicas y acudir al médico si desarrolla disfagia, odinofagia, dolor retroesternal o pirosis reciente o progresiva y, los médicos han de estar atentos a cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica para dar instrucciones precisas al paciente para suspender el tratamiento con ácido ibandrónico.

Se ha observado osteonecrosis de mandíbula (ONM) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes también recibían quimioterapia y corticosteroides. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) deberán mantener una buena higiene dental y realizar un examen dental preventivo, antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos.

Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica del médico, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio riesgo.

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Los pacientes que presenten enfermedades concomitantes o que utilicen medicamentos con potenciales reacciones adversas sobre el riñón deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento de acuerdo a la práctica clínica habitual.

PRECAUCIONES

Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios con ratas han revelado cierta toxicidad sobre la función reproductora. Se desconoce el posible riesgo en humanos. No se debe utilizar el ácido ibandrónico durante el embarazo. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia. No se administre durante la lactancia a menos que el médico lo indique.

Lactancia
Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta con la leche materna. Los estudios con ratas lactantes han demostrado la presencia de valores reducidos de ácido ibandrónico en la leche después de su administración intravenosa. No debe utilizarse el ácido ibandrónico durante la lactancia. No se administre durante la lactancia a menos que el médico lo indique.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hipocalcemia. Anormalidades esofágicas que retrasen el vaciamiento esofágico, como la estenosis o la acalasia. Imposibilidad de permanecer erguido, tanto de pie como sentado, durante al menos 60 minutos.

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos gastrointestinales
Gastritis, esofagitis, reflujo gastroesofágico, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, diarrea, nauseas. Esofagitis incluyendo ulceraciones o estenosis esofágicas y disfagia, vómito, flatulencias. Duodenitis.

Trastornos cardiovasculares
Flebitis/tromboflebitis.

Trastornos del sistema nervioso
Cefalea, Mareo.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor de espalda. Dolor óseo. Fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias del fémur. Osteonecrosis mandibular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea. Angioedema, edema facial, urticaria

Trastornos del sistema inmunológico
Reacción de hipersensibilidad.

Trastornos oculares
Inflamación ocular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Síndrome pseudogripal, fatiga, Reacciones en el sitio de inyección, astenia.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
El ácido ibandrónico no inhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano, por tanto, las interacciones metabólicas son consideradas poco probables. Además, la unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 85% – 87% (establecido in vitro en concentraciones terapéuticas de ácido ibandrónico), y por lo tanto a concentraciones terapéuticas hay una baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos debidas a un desplazamiento.

En los estudios de interacción farmacocinética en mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de interacciones con el tamoxifeno o con la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos).

No se ha encontrado ninguna interacción tras administrar este medicamento junto con el melfalán o la prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

La biodisponibilidad oral del ácido ibandrónico disminuye en general con la ingesta de alimentos.

En concreto, los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro), incluida la leche, pueden interferir en la absorción de ácido ibandrónico. Es muy probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos para administración oral que contienen cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro) dificulten la absorción de ácido ibandrónico. Por eso, las pacientes no podrán tomar ningún otro medicamento por vía oral desde, por lo menos, 6 horas antes hasta 1 hora después de administrar ácido ibandrónico.

El uso concomitante de Antiinflamatorios No Esteroideos y los bisfosfonatos, provocan irritación gastrointestinal.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
La sobredosis por vía oral puede ocasionar complicaciones de la parte alta del tubo digestivo (dolor de estómago, dispepsia, esofagitis, gastritis o úlceras).

Una sobredosis de ácido ibandrónico, como cualquier otro bifosfonato puede producir hipocalcemia que puede estar acompañada de parestesias, contracturas, tétanos, hipotensión.

Tratamiento
Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberán ser cuidadosamente monitorizados. En los casos de hipocalcemia clínicamente significativa acompañada de parestesia, tétanos e hipotensión, se pueden revertir con una perfusión de gluconato de calcio. En caso de sobredosis por vía oral, se debe administrar leche o antiácidos que se fijen a ácido ibandrónico y aplicar un tratamiento sintomático de las posibles reacciones adversas. Dado el riesgo de irritación esofágica, no conviene inducir el vómito y la paciente deberá permanecer totalmente erguida.