VIA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia Valsartán es un antagonista competitivo de los receptores de la angiotensina II con actividad selectiva sobre el sub-tipo AT1, por el cual muestra una afinidad 20.000 veces superior a la registrada por el AT2. Bloquea la unión de la angiotensina II a sus receptores en el músculo liso, glándula suprarrenal y otros tejidos, inhibiendo así el efecto vasopresor del sistema renina-angiotensina, la estimulación cardíaca, la síntesis y liberación de aldosterona y la reabsorción de sodio a nivel renal. No ejerce efectos inhibitorios sobre la enzima angiotensinaconvertasa y no bloquea ni se une a otros receptores hormonales o a canales iónicos conocidos de importancia en la regulación cardiovascular. Tras la administración de una dosis única de Valsartán se obtiene una reducciónmde la presión arterial a las 2 horas que resulta máxima a las 4-6 horas y persiste por 24 horas. Con el uso diario se evidencia un efecto antihipertensivo sustancial a las 1-2 semanas y una respuesta terapéutica óptima en 4-6 semanas. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida es un diurético de techo bajo del grupo de las tiazidas con actividad antihipertensiva. Afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos en los túbulos distales renales aumentando la excreción de sodio y cloruro y, como resultado, generando una reducción del volumen plasmático y un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la secreción de aldosterona que da lugar a un incremento en las pérdidas de bicarbonato y potasio en la orina y a la consecuente reducción del potasio sérico. Tras su administración oral se aprecia un efecto diurético inicial en aproximadamente 2 horas que se hace máximo a las 4-6 horas y persiste por 6-12 horas. Aunque no se conoce con exactitud su mecanismo de acción antihipertensiva, se postula que podría ser debido, al menos en parte, a una vasodilatación arteriolar directa y a una reducción de la resistencia periférica total. La experiencia clínica revela que la combinación de valsartán e hidroclorotiazida produce, por efecto aditivo, una respuesta antihipertensiva superior a la que se obtiene con ambos agentes por separado que resulta evidente a las 2 semanas de iniciado el tratamiento y alcanza su máximo en aproximadamente 4 semanas.

Farmacocinética Valsartán Luego de su administración oral se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, aunque en una escasa proporción (un 23% de la dosis). Se distribuye limitadamente a los tejidos y se une a proteínas plasmáticas en un 94- 97%. Estudios en animales de experimentación indican que se excreta en la leche materna y atraviesa la placenta. Se biotransforma parcialmente (<20% de la dosis) a nivel hepático dando lugar a un metabolito inactivo que se excreta con Valsartán intacto en un 87% por vía biliar y el resto en la orina. Exhibe un tiempo de vida media promedio de 6 horas. Hidroclorotiazida La Hidroclorotiazida se absorbe en un 50-80% en el tubo digestivo y produce concentraciones séricas pico en 1-2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 40-68% y exhibe un volumen de distribución aparente de 4-8 L/kg. Difunde a la leche materna y atraviesa la barrera placentaria. No sufre metabolismo y se excreta en su totalidad por la orina como Hidroclorotiazida inalterada. Su vida media de eliminación plasmática oscila entre 5 y 15 horas y se incrementa en pacientes con insuficiencia renal.

INDICACIONES

Tratamiento de segunda línea de la hipertensión arterial en aquellos pacientes que no responden a la monoterapia.

POSOLOGIA

Hipertensión arterial: Adultos: 80-320 mg de Valsartán asociados a 12.5-25 mg de Hidroclorotiazida, una vez al día.

Dosis máxima diaria: 320 mg de Valsartán asociados a 25 mg de Hidroclorotiazida.

Dosis en pacientes especiales

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia leve a moderada no se requieren ajustes de dosificación. En pacientes con insuficiencia severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) la Hidroclorotiazida puede conducir a azotemia, por lo cual el uso de la combinación está contraindicado.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada la dosis diaria de Valsartán no debe exceder los 80 mg/día. En insuficiencia hepática severa el uso de la combinación está contraindicado.

Ancianos: No se requieren ajustes de dosificación.

MODO DE USO

Administrar por vía oral con agua, con o sin las comidas y preferiblemente a la misma hora del día durante todo el tratamiento.

ADVERTENCIAS

Durante la terapia se deben realizar controles periódicos de la función renal y, ante la aparición de un cuadro de disfunción o insuficiencia clínicamente importante, considerar la suspensión del medicamento.

En pacientes con disfunción hepática o enfermedad hepática progresiva las alteraciones del equilibrio hidro-electrolítico asociadas al tratamiento con tiazidas pueden desencadenar un coma hepático.

La Hidroclorotiazida puede causar la exacerbación o la activación del lupus eritematoso sistémico.

Dado que la Hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa, podría resultar necesario ajustar la dosis de los hipoglicemiantes orales o de la insulina en pacientes diabéticos.

La Hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico y causar o exacerbar una hiperuricemia. En pacientes susceptibles podría precipitarse un ataque de gota.

Antes de iniciar un tratamiento con Valsartán se debe descartar la posibilidad de embarazo y, así mismo, evitarlo durante el mismo.

El uso de la Hidroclorotiazida se ha asociado a la ocurrencia de miopía y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular que podrían manifestarse a las pocas horas o semanas de iniciado el tratamiento. El glaucoma no tratado puede conducir a pérdida permanente de la visión. Por ello, si durante el tratamiento se presentan alteraciones visuales que sugieran tal posibilidad, se debe suspender el uso del producto e informar al médico

No se administre concomitantemente con otros diuréticos.

PRECAUCIONES

Dado que en pacientes con depleción de volumen y/o sodio (secundaria a restricción de sal, terapia diurética prolongada, diarrea intensa o vómitos) podría presentarse hipotensión grave al iniciar un tratamiento con antagonistas de angiotensina II, se recomienda verificar el balance hidroelectrolítico del paciente antes de comenzar la terapia y corregirlo en caso de alteración.

Debido a la posibilidad de alteraciones electrolíticas (como: hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia y alcalosis hipoclorémica) asociadas al uso de la hidroclorotiazida, durante el tratamiento se deben vigilar periódicamente los electrolitos séricos.

En pacientes cuya función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema (inhibidores de la ECA) se ha asociado con hipotensión aguda, oliguria, azotemia y, en raras ocasiones, con insuficiencia renal aguda y muerte. En tal sentido, se debe considerar dicha posibilidad al usar un antagonista de la angiotensina II en estos pacientes.

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario, por lo general, son refractarios al tratamiento con antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no es recomendable usar Valsartán en ellos.

Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática leve a moderada, estenosis valvular aórtica o mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, diabetes y en ancianos.

Embarazo

Dado que existe evidencia clínica de fetotoxicidad (falla renal severa, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, retraso de la osificación craneana y muerte fetal) y toxicidad neonatal (hipoplasia craneana, anuria, hipotensión, falla renal y muerte) asociada al uso de agentes que actúan sobre el sistema reninaangiotensina, se debe evitar el uso de Valsartán durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia. La Hidroclorotiazida durante el 2do.y 3er. Trimestre podría comprometer la perfusión feto-placenta y causar efectos adversos fetales y neonatales. Con tiazidas en general se han descrito riesgos de ictericia fetal y neonatal, trombocitopenia y posiblemente otros efectos secundarios observados en el adulto. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche de su existencia.

Lactancia

La Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, pero no se conoce si ocurre lo mismo con el Valsartán, ni se dispone de información sobre la seguridad del empleo de la combinación durante la lactancia. Por ello, se recomienda evitar la administración del producto en ese período. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al Valsartán, a otros antagonistas de los receptores de

Angiotensina II, a la Hidroclorotiazida y/o a los excipientes de la formulación.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche de su existencia.

Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática severa, cirrosis biliar y colestasis.

Uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina (ARA), o de Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA).

Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

REACCIONES ADVERSAS

Con Valsartán:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Disminución de la hemoglobina; disminución del hematocrito; neutropenia; trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal; náuseas; diarrea.

Trastornos hepato-biliares: Aumento de valores de función hepática, incluyendo aumento de bilirrubina.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperpotasemia; hiponatremia.

Trastornos renales y urinarios: Falla renal; aumento de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico sanguíneo.

Trastornos cardiovasculares: Hipotensión ortostática. Vasculitis.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos. Cefalea.

Trastornos respiratorios: Tos.

Trastornos músculo-esqueléticos: Mialgia.

Trastornos del oído y laberinto: Vértigo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema; erupción; prurito, dermatitis bullosa.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos generales: frecuentes: Astenia; fatiga.

Con Hidroclorotiazida:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia aplásica; depresión de médula ósea; anemia hemolítica; leucopenia; neutropenia/agranulocitosis; trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal; constipación; diarrea; irritación gástrica; nauseas; vómito. Pancreatitis; sialoadenitis.

Trastornos hepato-biliares: Colecistitis aguda; ictericia colestática intrahepática.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipercolesterolemia; hipertrigliceridemia; hiperuricemia. Hipopotasemia; hiponatremia; hipocloremia; hipomagnesemia; hipercalcemia; hiperglucemia. Anorexia. Alcalosis hipoclorémica.

Trastornos renales y urinarios: Glucosuria. Disfunción renal; aumentos de creatinina sérica; aumentos del nitrógeno ureico en sangre; nefritis intersticial.

Trastornos cardiovasculares: Hipotensión ortostática. Arritmias cardiacas; angeítis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea); trombosis.

Trastornos del sistema nervioso: Confusión; mareo. Cefalea; apatía; depresión; inquietud; trastornos del sueño; parestesia.

Trastornos respiratorios: Distrés respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).

Trastornos músculo-esqueléticos: Debilidad. Espasmo muscular.

Trastornos del oído y laberinto: Vértigo.

Trastornos oculares: Visión borrosa transitoria; xantopsia. Miopía; glaucoma de ángulo cerrado.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Disfunción eréctil.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema; reacciones de fotosensibilidad; prurito; púrpura; erupción; urticaria. Reacciones lupus-similares; necrólisis epidérmica tóxica. Síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica.

Trastornos generales: Fiebre.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas

El uso concomitante de Valsartán con medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio (diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, heparina) o con suplementos de potasio puede conducir a hiperpotasemia.

El efecto depletor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por el uso concomitante de medicamentos que producen hipopotasemia, como: corticosteroides, corticotropina (ACTH), anfotericina B, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico.

Los depresores del sistema nervioso central como el alcohol, los barbitúricos y los narcóticos pueden potenciar la hipotensión ortostática inducida por la combinación de Valsartán e Hidroclorotiazida.

El uso con antiinflamatorios no esteroideos, sobre todo en pacientes con depleción de volumen, o deshidratados, ancianos o con función renal comprometida, puede conducir a falla renal aguda, así como a una reducción del efecto antihipertensivo de la Hidroclorotiazida y del Valsartán. De ser necesario el uso concomitante, se recomienda precaución y vigilancia periódica la función renal.

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos adversos durante el uso concomitante con antagonistas de angiotensina II. Adicionalmente, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la depuración renal del litio e incrementar el riesgo de toxicidad.

Por ello, se debe evita en lo posible la terapia combinada. De ser necesario el uso conjunto, se recomienda precaución y vigilancia periódica los niveles séricos de litio.

El uso combinado de Valsartán con inhibidores de la ECA puede incrementar por sinergismo el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y falla renal aguda.

La hipopotasemia y la hipomagnesemia inducidas por la Hidroclorotiazida pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas asociadas al tratamiento con digitálicos.

Las resinas de intercambio iónico como la colestiramina y el colestipol podrían reducir la absorción de la hidroclorotiazida y comprometer su eficacia terapéutica.

En pacientes diabéticos el efecto hiperglicémico de la Hidroclorotiazida puede dar lugar a un aumento en los requerimientos de insulina o de hipoglicemiantes orales.

La Hidroclorotiazida podría potenciar el efecto de relajantes musculares no despolarizantes como la tubocurarina.

Los agentes anticolinérgicos como la atropina y el biperideno pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos por disminución de la motilidad gastrointestinal y enlentecimiento del vaciamiento gástrico.

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción renal de agentes citotóxicos como la ciclofosfamida y el metotrexato y potenciar sus efectos mielosupresores.

El uso en combinación con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia asociado a la hidroclorotiazida.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Ante una sobredosis de Valsartán las manifestaciones más probables serían hipotensión y taquicardia. Podría observarse bradicardia si se presenta estimulación parasimpática (vagal). Se ha reportado también depresión central, colapso circulatorio y shock. Con Hidroclorotiazida los signos y síntomas más comunes observados tras una sobredosis son los que cabe esperar por la depleción de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de una diuresis excesiva.

Tratamiento

En caso de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se recomiendan medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente, más carbón activado), seguido por tratamiento sintomático y de soporte. En presencia de hipotensión severa y desequilibrio hidro-electrolítico practicar medidas correctivas y de estabilización del paciente. La hemodiálisis es inefectiva para remover el Valsartán y se desconoce su utilidad para eliminar la Hidroclorotiazida.