IRBESARTAN – HIDROCLOROTIAZIDA


Principio(s) Activo(s)
Irbesartan – Hidroclorotiazida 150 mg – 12,5 mg Tabletas - E.F.G.41.695/16
Irbesartan – Hidroclorotiazida 300 mg – 12,5 mg Tabletas - E.F.G.36.623/14
Código ATC
C09DA.04
Grupo Farmacológico
Antagonistas de Angiotensina II, combinaciones

VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral.
 
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Farmacodinamia
Irbesartán
Irbesartán es un antagonista competitivo de los receptores de la angiotensina II con actividad selectiva sobre el sub-tipo AT1, por el cual muestra una afinidad 8.500 veces superior a la registrada por el AT2.
 
Bloquea la unión de la angiotensina II a sus receptores en el músculo liso, glándula suprarrenal y otros tejidos, inhibiendo así el efecto vasopresor del sistema reninaangiotensina, la estimulación cardíaca, la síntesis y liberación de aldosterona y la reabsorción de sodio a nivel renal. No ejerce efectos inhibitorios sobre la enzima angiotensina-convertasa y no bloquea ni se une a otros receptores hormonales o a canales iónicos conocidos de importancia en la regulación cardiovascular.
 
Tras la administración de una dosis única de irbesartán se obtiene una reducción de la presión arterial a las 3-6 horas que se mantiene por, al menos, 24 horas. Con el uso diario se evidencia un efecto antihipertensivo sustancial a las 1-2 semanas y una respuesta terapéutica óptima en 4- 6 semanas.
 
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida es un diurético de techo bajo del grupo de las tiazidas con actividad antihipertensiva.
Afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos en los túbulos distales renales aumentando la excreción de sodio y cloruro y, como resultado, generando una reducción del volumen plasmático y un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la secreción de aldosterona que da lugar a un incremento en las pérdidas de bicarbonato y potasio en la orina y a la consecuente reducción del potasio sérico. Tras su administración oral se aprecia un efecto diurético inicial en aproximadamente 2 horas que se hace máximo a las 4-6 horas y persiste por 6-12 horas.
 
Aunque no se conoce con exactitud su mecanismo de acción antihipertensiva, se postula que podría ser debido, al menos en parte, a una vasodilatación arteriolar directa y a una reducción de la resistencia periférica total.
 
La experiencia clínica revela que la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida produce, por efecto aditivo, una respuesta antihipertensiva superior a la que se obtiene con ambos agentes por separado que resulta evidente a las 1-2 semanas de iniciado el tratamiento y alcanza su máximo a las 6-8 semanas.
 
Farmacocinética
Irbesartán
Luego de su administración oral se absorbe en un 60-80% en el tracto gastrointestinal, generando niveles plasmáticos pico en 1.5-2 horas que alcanzan su estado estable a los 3 días con la dosificación continua. Los alimentos no alteran su biodisponibilidad.
 
Exhibe una unión a proteínas plasmáticas de 90% y un volumen de distribución de 53- 93 L.
 
Estudios en animales de experimentación indican que atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. Se biotransforma a nivel hepático mediante glucuronidación y oxidación dando lugar a metabolitos farmacológicamente inactivos que se excretan junto a una pequeña proporción (<2%) de irbesartán intacto en la orina (20%) y el resto por vía biliar. Su vida media de eliminación es de 11-15 horas.
 
Los parámetros farmacocinéticos no se modifican significativamente en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve a moderada, ni en ancianos.
 
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida se absorbe en un 50-80% en el tubo digestivo y produce concentraciones séricas pico en 1-2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 40- 68% y exhibe un volumen de distribución aparente de 4-8 L/kg. Difunde a la leche materna y atraviesa la barrera placentaria. No sufre metabolismo y se excreta en su totalidad por la orina como hidroclorotiazida inalterada. Su vida media de eliminación plasmática oscila entre 5 y 15 horas y se incrementa en pacientes con insuficiencia renal.
 
Información preclínica sobre seguridad
No se han realizado estudios del potencial carcinogénico de la combinación irbesartán e hidroclorotiazida.
 
En las evaluaciones individuales de cada fármaco el irbesartán mostró resultados negativos en ratas y ratones. Con la hidroclorotiazida, aunque no se observó tumorigenicidad en ratas hembras y machos ni en ratones hembras, se obtuvo una evidencia dudosa y no concluyente de carcinogenicidad hepática en los ratones machos.
 
Los estudios de mutagenicidad con el irbesartán han resultado negativos. Con la hidroclorotiazida se reportaron resultados positivos en el ensayo in vitro de intercambio de cromátidas hermanas en células ováricas de hámster chino, en el ensayo de células de linfoma de ratón y en el ensayo de no-disyunción en Aspergillus nidulans.
 
No existe evidencia experimental de teratogenicidad o trastornos de la fertilidad asociados al irbesartán o a la hidroclorotiazida. Sin embargo, en los ensayos de reproducción con irbesartán se registraron efectos tóxicos transitorios en los fetos de ratas (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos se observaron abortos, muerte fetal y reabsorción embrionaria precoz con dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad.
 
INDICACIONES
Tratamiento de hipertensión arterial en pacientes que no responden a la monoterapia.
 
POSOLOGIA
Dosis
Adultos: 150-300 mg de irbesartán asociados a 12.5-25 mg de hidroclorotiazida, una vez al día.
Dosis máxima diaria
5 mg de Irbesartán asociado a 25 mg de hidroclorotiazida.
Dosis en pacientes especiales
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia leve a moderada no se requieren ajustes de dosificación. En pacientes con insuficiencia severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) la hidroclorotiazida puede conducir a azotemia, por lo cual el uso de la combinación está contraindicado.
Insuficiencia hepática:
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no se requieren ajustes de dosificación. En casos de insuficiencia severa no existen datos de seguridad, por lo cual el uso de la combinación está contraindicado.
Ancianos:
No se requieren ajustes de dosificación.
 
MODO DE EMPLEO O FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Administrar por vía oral con agua, con o sin las comidas y preferiblemente a la misma hora del día durante todo el tratamiento.
 
ADVERTENCIAS
Dado que en pacientes con depleción de volumen y/o sodio (secundaria a restricción de sal, terapia diurética prolongada, diarrea intensa o vómitos) podría presentarse hipotensión grave al iniciar un tratamiento con antagonistas de angiotensina II, se recomienda verificar el balance hidroelectrolítico del paciente antes de comenzar la terapia y corregirlo en caso de alteración.
 
Debido a la posibilidad de alteraciones electrolíticas (como: hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia y alcalosis hipoclorémica) asociadas al uso de la hidroclorotiazida, durante el tratamiento se deben vigilar periódicamente los electrolitos séricos.
 
En pacientes cuya función renal dependen principalmente de la actividad del sistema reninaangiotensina-
aldosterona (pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema (inhibidores de la ECA) se ha asociado con hipotensión aguda, oliguria, azotemia y, en raras ocasiones, con insuficiencia renal aguda y muerte. En tal sentido, se debe considerar dicha posibilidad al usar un antagonista de la angiotensina II en estos pacientes.
 
Durante la terapia se deben realizar controles periódicos de la función renal y, ante la aparición de un cuadro de disfunción o insuficiencia clínicamente importante, considerar la suspensión del medicamento.
 
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario, por lo general, son refractarios al tratamiento con antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema reninaangiotensina. Por lo tanto, no es recomendable usar irbesartán en ellos.
 
En pacientes con disfunción hepática o enfermedad hepática progresiva las alteraciones del equilibrio hidro-electrolítico asociadas al tratamiento con tiazidas pueden desencadenar un coma hepático.
 
La hidroclorotiazida puede causar la exacerbación o la activación del lupus eritematoso sistémico.
 
Dado que la hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa, podría resultar necesario ajustar la dosis de los hipoglicemiantes orales o de la insulina en pacientes diabéticos.
 
La hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico y causar o exacerbar una hiperuricemia. En pacientes susceptibles podría precipitarse un ataque de gota.
 
Antes de iniciar un tratamiento con irbesartán se debe descartar la posibilidad de embarazo y, así mismo, evitarlo durante el mismo.
 
El uso de la hidroclorotiazida se ha asociado a la ocurrencia de miopía y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular que podrían manifestarse a las pocas horas o semanas de iniciado el tratamiento. El glaucoma no tratado puede conducir a pérdida permanente de la visión. Por ello, si durante el tratamiento se presentan alteraciones visuales que sugieran tal posibilidad, se debe suspender el uso del producto y evaluar la condición. Los pacientes deben ser informados al respecto y advertidos de la importancia de informar al médico si ello ocurre.
 
PRECAUCIONES
Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática leve a moderada, estenosis valvular aórtica o mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, diabetes y en ancianos.
 
Embarazo
Dado que existe evidencia clínica de fetotoxicidad (falla renal severa, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, retraso de la osificación craneana y muerte fetal) y toxicidad neonatal (hipoplasia craneana, anuria, hipotensión, falla renal y muerte) asociada al uso de agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, se debe evitar el uso de irbesartán durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
 
La hidroclorotiazida durante el 2do.y 3er. trimestre podría comprometer la perfusión fetoplacenta y causar efectos adversos fetales y neonatales. Con tiazidas en general se han descrito riesgos de ictericia fetal y neonatal, trombocitopenia y posiblemente otros efectos secundarios observados en el adulto.
 
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
 
Lactancia
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, pero no se conoce si ocurre lo mismo con el irbesartán, ni se dispone de información sobre la seguridad del empleo de la combinación durante la lactancia, se debe evitar su empleo en ese período. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.
 
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad Irbesartán o a otros antagonistas de los receptores de Angiotensina II, a la hidroclorotiazida y/o a los excipientes de la formulación. Embarazo. Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min). Insuficiencia hepática severa, cirrosis hepática y colestasis.
 
REACCIONES ADVERSAS
Se señalan a continuación las reacciones adversas reportadas con la administración individual del irbesartán y la hidroclorotiazida y que cabe esperar con el uso de la combinación.
Con Irbesartán:
Trastornos gastrointestinales
Náuseas, vómitos. Diarrea, dispepsia, pirosis. Disgeusia.
Trastornos hepato-biliares
Ictericia. Hepatitis, incrementos en los valores de función hepática.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperpotasemia.
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal.
Trastornos cardiovasculares
Hipotensión ortostática. Taquicardia, rubor.
Trastornos del sistema nervioso
Mareo, mareo ortostático. Cefalea, vértigo.
Trastornos respiratorios
Tos.
Trastornos musculoesqueléticos
Dolor musculoesquelético. Artralgia, calambres musculares, mialgia (acompañada en ocasiones con aumentos de creatina fosfoquinasa sérica), rabdomiolisis.
Trastornos del oído y laberinto
Tinnitus.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción sexual.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Rubor. Vasculitis leucocitoclástica.
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción y urticaria.
Trastornos generales
Fatiga. Dolor torácico.
 
Con hidroclorotiazida:
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Anemia aplásica, depresión de médula ósea, anemia hemolítica, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia.
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal, constipación, diarrea, irritación gástrica, nauseas, vómito. Pancreatitis, sialoadenitis.
Trastornos hepato-biliares
Colecistitis aguda, ictericia colestática intrahepática.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia. Hipopotasemia, hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperglucemia. Anorexia. Alcalosis hipoclorémica.
Trastornos renales y urinarios
Glucosuria. Disfunción renal, aumentos de creatinina sérica, aumentos del nitrógeno ureico en sangre, nefritis intersticial.
Trastornos cardiovasculares
Hipotensión ortostática. Arritmias cardiacas, angeítis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea), trombosis.
Trastornos del sistema nervioso
Confusión, mareo. Cefalea, apatía, depresión, inquietud, trastornos del sueño, parestesia.
Trastornos respiratorios
Distrés respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).
Trastornos musculoesqueléticos
Debilidad. Espasmo muscular.
Trastornos del oído y laberinto
Vértigo.
Trastornos oculares
Visión borrosa transitoria, xantopsia. Miopía, glaucoma de ángulo cerrado.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Disfunción eréctil.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Eritema, reacciones de fotosensibilidad, prurito, púrpura, erupción, urticaria. Reacciones lupussimilares, necrólisis epidérmica tóxica. Síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción anafiláctica.
Trastornos generales
Fiebre.
 
INTERACCIONES
Con medicamentos, alimentos y bebidas
El uso concomitante de irbesartán con medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio (diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, heparina) o con suplementos de potasio puede conducir a hiperpotasemia.
 
El efecto depletor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por la administración conjunta de medicamentos que producen hipopotasemia, como: corticosteroides, ACTH, anfotericina, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico.
 
Los depresores del sistema nervioso central como el alcohol. Los barbitúricos y los narcóticos pueden potenciar la hipotensión ortostática inducida por la combinación irbesartánhidroclorotiazida.
 
El uso con antiinflamatorios no esteroideos, sobre todo en pacientes con depleción de volumen, o deshidratados, ancianos o con función renal comprometida, puede conducir a falla renal aguda, así como a una reducción del efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida y del irbesartán. De ser necesario el uso concomitante, se recomienda precaución y vigilancia periódica la función renal.
 
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos adversos durante el uso concomitante con antagonistas de angiotensina II.
 
Adicionalmente, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la depuración renal del litio e incrementar el riesgo de toxicidad. Por ello, se debe evita en lo posible la terapia combinada. De ser necesario el uso conjunto, se recomienda precaución y vigilancia periódica los niveles séricos de litio.
 
El uso combinado de irbesartán con inhibidores de la ECA o con aliskireno puede incrementar por sinergismo el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y falla renal aguda.
 
La hipopotasemia y la hipomagnesemia inducidas por la hidroclorotiazida pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas asociadas al tratamiento con digitálicos.
 
Las resinas de intercambio iónico como la colestiramina y el colestipol podrían reducir la absorción de la hidroclorotiazida y comprometer su eficacia terapéutica.
 
En pacientes diabéticos el efecto hiperglicémico de la hidroclorotiazida puede dar lugar a un aumento en los requerimientos de insulina o de hipoglicemiantes orales.
 
La hidroclorotiazida podría potenciar el efecto de relajantes musculares no despolarizantes como la tubocurarina.
 
Los agentes anticolinérgicos como la atropina y el biperideno pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos por disminución de la motilidad gastrointestinal y enlentecimiento del vaciamiento gástrico.
 
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la depuración renal de agentes citotóxicos como la ciclofosfamida y el metotrexato y potenciar sus efectos mielosupresores.
 
El uso en combinación con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia asociado a la hidroclorotiazida.
 
Interferencia con pruebas de laboratorio
Debido a su potencial para elevar los niveles séricos de calcio, la hidroclorotiazida podría alterar los resultados de las pruebas de función paratiroidea.
 
SOBREDOSIS
Signos y síntomas
Ante una sobredosis de irbesartán las manifestaciones más probables serían hipotensión y taquicardia.
 
Podría observarse bradicardia si se presenta estimulación parasimpática (vagal). Con hidroclorotiazida los signos y síntomas más comunes observados tras una sobredosis son los que cabe esperar por la depleción de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de una diuresis excesiva.
 
Tratamiento
En caso de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se recomiendan medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente, más carbón activado), seguido por tratamiento sintomático y de soporte. En presencia de hipotensión severa y desequilibrio hidro-electrolítico practicar medidas correctivas y de estabilización del paciente. La hemodiálisis es inefectiva para remover el irbesartán y se desconoce su utilidad para eliminar la hidroclorotiazida.

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