VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Farmacodinamia

El Diclofenaco es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido fenilacético con actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Se postula que su acción podría ser debida, al menos en parte, a la inactivación de las isoenzimas ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 que catalizan la bioconversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, impidiendo así la participación de éstas como mediadoras de los procesos de inflamación y generación de dolor.

Al igual que otros AINEs, exhibe también actividad antiagregante plaquetaria.

Farmacocinética

Posterior a su administración oral el Diclofenaco se absorbe completamente (100%) en el tracto gastrointestinal, pero debido a un efecto metabólico de primer paso sólo un 50-60% del fármaco alcanza la circulación sistémica. Cuando se administra como suspensión genera concentraciones plasmáticas pico en 10-30 minutos, en aproximadamente 1 hora con tabletas o comprimidos de liberación convencional, a las 2-3 horas con formulaciones de cubierta entérica y a las 5.3 horas con las formulaciones de liberación prolongada. La presencia de alimentos retarda la absorción, pero no su magnitud. Tras la administración rectal como supositorio se alcanzan niveles séricos máximos en 1 hora y a los 20 minutos con la administración IM.

Se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje superior al 99% y se distribuye ampliamente a los tejidos y fluidos corporales (Vd: 1.4 L/Kg). En líquido sinovial alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas y que persisten por más tiempo. En modelos animales atraviesa la barrera placentaria, pero se desconoce si ocurre lo mismo en humanos. Se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna.

Se metaboliza en el hígado por hidroxilación y subsecuente glucuronidación o sulfatación, dando lugar a productos (algunos parcialmente activos) que se excretan, junto a menos de un 1% de Diclofenaco inalterado, en un 65% por la orina y 35% con las heces. Su vida media de eliminación terminal es de 1-2 horas.

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada los parámetros farmacocinéticos no se alteran. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia severa (depuración de creatinina <10 ml/minuto) ni en pacientes con disfunción hepática.

Información pre-clínica sobre seguridad

Los estudios a largo plazo en roedores para evaluar potencial carcinogénico del Diclofenaco mostraron resultado negativos, al igual que las pruebas de mutagenicidad realizadas (ensayo in vivo de micronúcleos de ratón y ensayos in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos y test de Ames para Salmonella typhimurium).

Aunque no se observó teratogenicidad en los estudios de reproducción, hubo evidencias de fetotoxicidad y alteraciones de la fertilidad en los animales de experimentación presumiblemente asociadas a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (retardos del crecimiento intrauterino, cierre prematuro del ducto arterioso, mortalidad fetal, abortos, inhibición de la ovulación, aumento de las pérdidas pre y post-implantación, distocia, gestación prolongada, reducción del número de crías por camada y bajo peso de

las crías nacidas vivas).

INDICACIONES

Tratamiento de afecciones que cursan con inflamación y/o dolor de intensidad leve a moderada.

Tratamiento sintomático del dolor de intensidad leve a moderada.

Tratamiento sintomático de la dismenorrea primaria.

Tratamiento sintomático de la migraña (con o sin aura).

Tratamiento de la fiebre.

Tratamiento del dolor postoperatorio.

POSOLOGÍA

Se recomienda dosificación individualizada acorde con las necesidades particulares de cada paciente, procurando siempre el uso de la más baja dosis eficaz durante el menor tiempo posible.

Dosis usual

Afecciones que cursan con inflamación y/o dolor de intensidad leve a moderada:

Adultos: 75-150 mg/día divididos en 2 o 3 dosis iguales.

Niños con peso > 13 kg: 0.5-2 mg/Kg/día dividido en 2 o 3 dosis iguales.

Dolor de intensidad leve a moderada:

Adultos: 12.5 mg vía oral cada 6 horas, según necesidad.

Dismenorrea primaria:

Adultos: 75-150 mg/día vía oral divididos en 2 o 3 dosis iguales.

Migraña:

Adultos: Dosis única de 50 mg vía oral. Si al cabo de 2 horas no se logra una respuesta adecuada se puede repetir la dosis. Dosis total máxima: 100 mg.

Fiebre:

Adultos: 12.5 mg vía oral cada 6 horas, según necesidad.

Niños con peso > 13 kg: 0.5-2 mg/Kg/día dividido en 2 o 3 dosis iguales.

Dosis máxima diaria

Adultos: 200 mg/día.

Niños: 150 mg/día.

Dosis en pacientes especiales

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia leve a moderada no se requieren ajustes de dosificación. Si la condición es severa (depuración de creatinina < 10 ml/minuto) el uso está contraindicado.

Insuficiencia hepática:

En presencia de insuficiencia hepática leve a moderada se recomienda usar la más baja dosis eficaz por el menor tiempo posible, con precaución y vigilancia frecuente del paciente. Si la condición es severa el uso está contraindicado.

Ancianos:

La farmacocinética del Diclofenaco no se altera en pacientes de edad avanzada, por lo cual no se considera necesario ajustar la dosis ni la frecuencia de administración. Sin embargo, dado que por su edad estos pacientes son más propensos a los efectos adversos de los medicamentos y, por lo general, tienen mayor probabilidad de presentar afecciones cardiovasculares, renales y/o hepáticas que podrían complicar el tratamiento e incrementar los riesgos, es recomendable en ellos comenzar con la dosis eficaz más baja posible y ajustarla gradualmente conforme a la respuesta clínica y la tolerancia.

MODO DE EMPLEO O FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Administrar por vía oral con agua.

Para el manejo de condiciones agudas en las se desea un efecto rápido (analgesia o antipiresis) se recomienda administrar el producto alejado de las comidas (1 hora antes o 2 horas después) debido a que los alimentos retardan la absorción del fármaco.

ADVERTENCIAS

La dosificación de Diclofenaco debe individualizarse en función de las necesidades particulares de cada paciente, procurando siempre el uso de la dosis efectiva más baja posible y durante el tiempo más corto que la condición permita. La administración de dosis superiores a las recomendadas y/o por períodos de tiempo prolongados aumenta de manera considerable el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares,

renales, hematológicas, hepáticas y gastrointestinales.

Previo al inicio de un tratamiento prolongado con Diclofenaco y periódicamente durante el mismo se debe evaluar el funcionamiento renal, hepático y hematológico de los pacientes, así como la presión arterial.

Con el uso de AINEs en general se han reportado casos graves y potencialmente fatales de hipersensibilidad. Por ello, y considerando la posibilidad de una reacción cruzada, antes de iniciar un tratamiento con Diclofenaco se debe investigar cuidadosamente en el paciente la existencia de antecedentes en tal sentido y, en caso positivo, evitar su prescripción. Así mismo, se debe instruir a los pacientes a suspender de inmediato el tratamiento y procurar asistencia médica ante la aparición repentina de: erupción generalizada u otras manifestaciones cutáneas, fiebre, inflamación de los párpados, la nariz, la boca o la garganta, debilidad y dificultad respiratoria.

El uso de AINEs en general, incluido el Diclofenaco, se ha asociado a la ocurrencia de casos graves y ocasionalmente fatales de úlcera péptica, perforación y hemorragia gastrointestinal. La experiencia clínica revela que tales eventos pueden presentarse de manera repentina e inclusive sin síntomas previos.

Así mismo, se ha demostrado que los pacientes mayores de 65 años son más propensos a dichas reacciones que los de menor edad, al igual que los que reciben concomitantemente ácido acetilsalicílico u otros AINEs, o que presentan historia previa de ulceración o sangrado de las vías digestivas. Se debe advertir a los pacientes la importancia de informar al médico si durante la terapia con Diclofenaco se presenta: dolor epigástrico, ardor estomacal, dispepsia, hematemesis, sangre en heces o alguna otra manifestación que sugiera la posibilidad de una reacción gastrointestinal.

El uso de AINEs en dosis elevadas y/o por tiempo prolongado se ha vinculado a la posibilidad de eventos trombóticos cardiovasculares que podrían comprometer la vida de los pacientes (p.e.: infarto del miocardio y accidente cerebrovascular). La experiencia clínica revela que los pacientes con enfermedad cardiovascular pre-existente o factores de riesgo para la misma (hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, sobrepeso y/o tabaquismo) resultan particularmente propensos. Por ello, para el uso en tales circunstancias se recomienda la consideración previa del balance riesgo/beneficio y, así mismo, advertir a los pacientes la importancia de notificar al médico si durante el tratamiento se presentan síntomas que hagan sospechar la reacción, como: dolor en el pecho, disnea, cefalea intensa, mareo, parestesia, debilidad y trastornos del habla.

En pacientes con disfunción renal y/o hepática, insuficiencia cardíaca, depleción de volumen (por deshidratación o uso de diuréticos), tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima angiotensina convertasa o con antagonistas de los receptores de angiotensina II y en ancianos, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas generada por el Diclofenaco podría comprometer la perfusión renal y conducir a una insuficiencia renal aguda. Por ello, se recomienda extremar las precauciones en tales casos.

Debido a su potencial efecto antiagregante plaquetario, el uso de Diclofenaco en pacientes que podrían resultar afectados por una prolongación del tiempo de sangrado (pacientes con coagulopatías o con tratamiento anticoagulante) debe ser objeto de una cuidadosa valoración del balance riesgo/beneficio. En caso de ser imprescindible su empleo en tales circunstancias, se recomienda precaución extrema y vigilancia frecuente del paciente.

Se debe evitar su empleo en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos con riesgo elevado de hemorragia.

Debido a que con el uso de AINEs en general se han reportado reacciones adversas hepáticas graves como: insuficiencia hepática aguda, hepatitis fulminante y necrosis hepática, se debe advertir a los pacientes la importancia de informar al médico si durante el tratamiento con Diclofenaco se presentan: náuseas, fatiga, letargia, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho o síntomas parecidos a la gripe, dado que podría constituir el pródromo de una hepatotoxicidad inducida por el fármaco.

PRECAUCIONES

Usar con precaución en pacientes con historia de úlcera gastroduodenal no relacionada con AINEs. En tales casos, el médico tratante deberá tomar las medidas que correspondan para a proteger la vía digestiva.

Usar con precaución en pacientes con disfunción renal y/o hepática de intensidad leve a moderada, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, edema, asma bronquial y, en general, con cualquier condición que pudiese agravarse por la retención o sobrecarga de fluidos.

Es importante tener presente que la actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética del Diclofenaco puede enmascarar los signos y síntomas de una infección.

Embarazo

Aunque no se ha evidenciado teratogenicidad en los ensayos experimentales con el Diclofenaco, no hay estudios clínicos adecuados que demuestren su seguridad en mujeres embarazadas. Por lo tanto, su empleo durante la gestación debe limitarse a situaciones de estricta necesidad, en las que el balance riesgo/beneficio, a criterio médico, sea favorable.

Es importante destacar, sin embargo, que en embarazos a término el uso de AINEs se ha asociado a la posibilidad de cierre prematuro del ducto arterioso, así como a la ocurrencia de disfunción renal e hipertensión pulmonar neonatal. Igualmente, se ha planteado que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas podría ocasionar durante el parto disminución de las contracciones uterinas y complicaciones hemorrágicas (por el efecto antiagregante plaquetario). Debido a ello, el uso de Diclofenaco en el tercer trimestre del embarazo y durante el parto está contraindicado.

Lactancia

Dado que existe evidencia de excreción de Diclofenaco en la leche materna y no se dispone de información sobre la seguridad de su uso durante la lactancia, se debe evitar su empleo en ese período por los riesgos que supone para el neonato una posible inhibición de la síntesis de prostaglandinas. De ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, se deberá suspender la lactancia mientras dure el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al Diclofenaco, al ácido acetilsalicílico y a otros AINEs. Úlcera péptica activa. Antecedentes de úlcera, hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con tratamientos anteriores con AINEs. Enfermedad intestinal inflamatoria. Enfermedad hepática y/o renal grave. Insuficiencia cardíaca grave. Tercer trimestre del embarazo y durante el parto.

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluyendo anemia hemolítica y anemia aplásica), agranulocitosis, prolongación del tiempo de sangrado.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, pirosis, dolor epigástrico, pérdida del apetito, flatulencia. Boca seca, gastritis, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica o duodenal, perforación, hematemesis, melena. Disgeusia, estreñimiento, estomatitis, glositis, colitis (incluyendo colitis hemorrágica y exacerbación de colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn), pancreatitis.

Trastornos hepato-biliares

Aumento de transaminasas. Hepatitis con o sin ictericia. Insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Aumento de peso, hiperglicemia.

Trastornos renales y urinarios

Disfunción renal. Cistitis, disuria, proteinuria, hematuria, falla renal aguda, oliguria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar.

Trastornos cardiovasculares

Palpitaciones, dolor torácico, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio. Edema. Hipertensión, vasculitis, arritmias, síncope.

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, mareos. Somnolencia. Depresión, desorientación, nerviosismo, insomnio, pesadillas, irritabilidad, parestesias, trastornos de memoria, ansiedad, psicosis, temblor, convulsiones, accidente cerebrovascular.

Trastornos respiratorios

Disnea, asma. Neumonitis.

Trastornos del oído y laberinto

Vértigo. Tinitus.

Trastornos oculares

Alteraciones visuales, diplopía, visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción. Prurito. Urticaria. Eczema, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad, púrpura de Henoch-Schönlein, alopecia, sudoración.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción anafiláctica (incluido el shock) Angioedema.

Trastornos generales

Astenia, fiebre, infección.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas

El uso de Diclofenaco con anticoagulantes (como warfarina) incrementa el riesgo de complicaciones hemorrágicas, incluida la posibilidad de sangrado gastrointestinal.

Dado que los AINEs en general pueden reducir la depuración renal de metotrexato y aumentar así sus concentraciones plasmáticas y riegos de toxicidad, cabe esperar un efecto similar con el Diclofenaco.

Los AINEs pueden contrarrestar el efecto natriurético de la furosemida y diuréticos tiazidas.

Se ha descrito que los AINEs en general pueden disminuir la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la enzima angiotensina-convertasa (como el captopril y similares), de los antagonistas de receptores de angiotensina II (como el losartán y similares) y de los bloqueantes betaadrenérgicos (como el atenolol y similares). Adicionalmente, la co-administración de un AINE con un inhibidor de la enzima angiotensina-convertasa o un antagonistas de receptores de angiotensina II puede conducir a un deterioro de la función renal.

Los AINEs en general pueden reducir la depuración renal del litio y, como resultado, aumentar sus concentraciones plasmáticas y riegos de toxicidad. Su uso en combinación con ácido acetilsalicílico u otros AINEs aumenta el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales y de falla renal.

Los corticosteroides incrementan el potencial gastrolesivo de los AINEs.

La combinación de un AINE con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (como fluoxetina, sertralina, citalopram y similares) puede incrementar el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Los AINEs pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad de la ciclosporina como resultado de una disminución del flujo sanguíneo renal debido a la inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas.

Se ha sugerido que el uso concomitante de AINEs con fluoroquinolonas (como ciprofloxacino y similares) puede provocar estimulación del sistema nervioso central y dar lugar a convulsiones.

Su uso en combinación con inhibidores de la isoenzima microsomal CYP2C9 (como el voriconazol) que metaboliza al Diclofenaco podría provocar un aumento de sus niveles séricos y de la posibilidad de reacciones adversas.

Por el contrario, agentes inductores de la enzima (como la rifampicina) podrían reducir las concentraciones plasmáticas del Diclofenaco y comprometer su eficacia terapéutica.

Los AINEs en general pueden alterar la depuración renal de la digoxina y, como resultado, aumentar sus niveles séricos y riegos de toxicidad.

Se ha descrito la posibilidad de aumento de los niveles séricos de fenitoína durante el uso combinado.

El consumo de bebidas alcohólicas durante un tratamiento prolongado con AINEs incrementa el

riesgo de úlcera gastroduodenal.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Las manifestaciones clínicas de una sobredosificación de Diclofenaco pueden incluir, según la cantidad ingerida: letargia, mareo, pérdida de conciencia, náuseas, vómito, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, tinitus, depresión respiratoria, falla renal aguda, convulsiones y coma.

Tratamiento

En caso de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se recomiendan medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente, más carbón activado), seguido por tratamiento sintomático y de soporte. La diuresis forzada, la alcalización de la orina, la hemodiálisis y la hemoperfusión resultan inefectivas ante la elevada unión a proteína del fármaco.