FLUCONAZOL

Descripción

VIA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia El Fluconazol es un antimicótico sintético triazol-derivado con actividad fungistática. Aunque no se conoce con precisión su mecanismo de acción, se postula que el Fluconazol en organismos susceptibles inhibe la enzima (esterol- 14-alfa-desmetilasa) que convierte al lanosterol en ergosterol, constituyente esencial de la pared celular del hongo.

Dicha interferencia genera a una estructura inestable y altamente permeable que permite la salida o pérdida de elementos intracelulares vitales (como aminoácidos y potasio) e impide la entrada o captación de precursores de ADN, lo que compromete el metabolismo, crecimiento y multiplicación del patógeno. El Fluconazol ha demostrado actividad in vitro y en infecciones clínicas frente a Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Cryptococcus neoformans.

Farmacocinética Luego de su administración oral se absorbe rápido y en un porcentaje superior al 90% en el tracto gastrointestinal, generando concentraciones séricas pico en 1-2 horas que alcanzan su estado estable a los 5-10 días con la dosificación diaria. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Se une a proteínas plasmáticas en un 10-12% y se distribuye ampliamente a los tejidos y fluidos corporales, logrando concentraciones superiores o similares a la plasmática en tracto urinario, piel, vagina, saliva, esputo, estructuras oculares, líquido cefalorraquídeo y leche materna. Aunque se han detectado niveles elevados en tejido fetal en animales de experimentación, se desconoce si atraviesa la placenta en humanos.

Se elimina en un 80% sin metabolizar por la orina y en escasa proporción por la heces. Su vida media de eliminación promedio es de 30 horas (rango: 20-50 horas) y se incrementa en pacientes con disfunción renal.

INDICACIONES

Micosis profundas. Candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes inmunocomprometidos. Candidiasis vaginal. Micosis dérmicas (tiña corporis, tiña cruris o tiña pedís). Onicomicosis por dermatofitos. Infecciones sistémicas graves por Candida, incluyendo infecciones del tracto urinario, peritonitis y neumonía.

POSOLOGIA

Micosis profundas:

Adultos: Iniciar con dosis simple de 400 mg el primer día, seguido por dosis de mantenimiento de 200 mg/día (o hasta 800 mg/día en casos severos) por 4 semanas como mínimo y hasta 2 semanas después de la resolución de los síntomas. En meningitis criptocóccica se debe mantener la terapia por hasta 10-12 semanas después de la resolución micológica (cultivo negativo en líquido cefalorraquídeo).

Niños: Iniciar con dosis simple de 12 mg/kg el primer día, seguido por dosis de mantenimiento de 6 mg/kg/día (o hasta 12 mg/kg/día en casos severos) con la misma duración recomendada para los adultos.

Candidiasis orofaríngea y esofágica:

Adultos: Iniciar con dosis simple de 200 mg el primer día, seguido por dosis de mantenimiento de 100-200 mg/día (o hasta 400 mg/día en casos severos), En la candidiasis orofaríngea la terapia debe mantenerse por 2 semanas como mínimo y en la candidiasis esofágica por 3 semanas como mínimo y hasta 2 semanas después de la resolución de los síntomas.

Niños: Iniciar con dosis simple de 6 mg/kg el primer día, seguido por dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día (o hasta 12 mg/kg/día en casos severos) con la misma duración recomendada para los adultos.

Candidiasis vaginal:

Adultos: dosis única de 150 mg.

Micosis dérmicas (tiña corporis, tiña cruris o tiña pedís):

Adultos: 150 mg semanal por 4 semanas.

Onicomicosis por dermatofitos:

Adultos: 150 mg semanal por 3 a 12 meses, según evolución clínica y micológica.

Infecciones sistémicas graves por Cándida, incluyendo infecciones del

tracto urinario, peritonitis y neumonía:

Adultos: 200-400 mg/día.

Niños: 3-12 mg/kg/día.

Dosis máxima diaria:

Adultos: 800-1000 mg/día (pacientes con SIDA con meningitis criptocóccica). Niños: 600 mg/día.

Dosis en pacientes especiales

Insuficiencia renal: Se debe ajustar la dosis (oral o IV) con base en la tasa de depuración de creatinina del paciente cuando ésta es menor de 50 mL/min, en cuyo caso se recomienda reducir la dosis usual diaria en un 50%. Los pacientes con valores de depuración superiores a 50 mL/min, no requieren ajustes. En terapias de dosis única (candidiasis vaginal) no se requieren ajustes de dosis. Cuando sólo se dispone de la concentración sérica de creatinina, las siguientes fórmulas (basadas en el sexo, peso y edad del paciente) permiten calcular aproximadamente la tasa de depuración de creatinina a partir de dicho valor:

Insuficiencia hepática: El uso del producto está contraindicado.

Ancianos: No se requieren ajustes de dosificación, salvo que exista insuficiencia renal con valores de depuración de creatinina inferiores a 50 mL/min.

MODO DE USO

Administrar por vía oral con agua, con o sin las comidas.

ADVERTENCIAS

En terapias con Fluconazol se han descrito casos graves y ocasionalmente fatales de toxicidad hepática sin vinculación con la dosis total diaria, la duración del tratamiento, el sexo o la edad de los pacientes. Por ello, durante el tratamiento se debe vigilar periódicamente la función hepática y, ante la sospecha o evidencia de alguna alteración, suspender de inmediato su administración, realizar las pruebas diagnósticas pertinentes y establecer las medidas terapéuticas que correspondan.

Suspender de inmediato el tratamiento y buscar asistencia médica si se presentan: náuseas, fatiga, letargia, prurito, ictericia, orina oscura, dolor en el cuadrante superior derecho y/o síntomas parecidos a la gripe, dado que podría constituir el pródromo de una hepatotoxicidad inducida por el medicamento.

No alterar la dosificación ni interrumpir el tratamiento antes del tiempo previsto, aunque hayan desaparecido los síntomas de la infección.

PRECAUCIONES

Algunos azoles, incluido el Fluconazol, se han asociado con prolongación del intervalo QT y torsión de puntas (torsades de pointes) en el electrocardiograma. Los casos reportados incluían pacientes gravemente enfermos y con múltiples factores de riesgo (alteraciones anatómicas del corazón, anormalidades electrolíticas y/o medicación concomitante) que podrían haber contribuido a su ocurrencia. Por ello, se recomienda usar con precaución en pacientes con condiciones potencialmente arritmogénicas (hipopotasemia o hipomagnesemia no controladas).

El Fluconazol inhibe selectivamente a las isoenzimas CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 del citocromo P450 y, por lo tanto, podría incrementar los niveles séricos y el consecuente riesgo de toxicidad de medicamentos cuyo metabolismo depende de estas enzimas.

Usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal, antecedentes de enfermedad hepática y en ancianos.

Embarazo

Dado que en ensayos experimentales con Fluconazol se ha evidenciado daño fetal y no hay estudios clínicos adecuados que demuestren su seguridad en mujeres embarazadas, su empleo en durante la gestación debe limitarse a situaciones de estricta necesidad, en las que el balance riesgo/beneficio, a criterio médico, sea favorable. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia a menos que a criterio médico el balance riesgo beneficio sea favorable.

Lactancia

Dado que el Fluconazol se excreta en la leche materna y se desconoce su seguridad durante la lactancia, no se recomienda su empleo en ese período. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al Fluconazol, a otros azoles o a los excipientes de la fórmula Disfunción hepática

REACCIONES ADVERSAS

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia. Agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea. Estreñimiento, dispepsia, flatulencia, boca seca.

Trastornos hepato-biliares: Aumento en los niveles plasmáticos de alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina. Colestasis, hiperbilirrubinemia, ictericia. Insuficiencia hepática, hepatitis, daño hepatocelular.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia.

Trastornos cardiovasculares: Prolongación del intervalo QT, torsión de puntas (torsades de pointes).

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea. Mareos, alteración del gusto, parestesia, somnolencia, insomnio, convulsiones. Temblor

Trastornos músculo-esqueléticos: Mialgias

Trastornos del oído y laberinto: Vértigo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción. Prurito, sudoración Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia

Trastornos generales: Fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas

El Fluconazol inhibe selectivamente a las isoenzimas CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 del citocromo P450 y, por lo tanto, podría incrementar los niveles séricos y el consecuente riesgo de toxicidad de medicamentos cuyo metabolismo depende de estas enzimas, tales como: antiinflamatorios no esteroideos, Alfentanilo, Amitriptilina, Astemizol, bloqueantes de los canales de calcio (como: Amlodipina y Nifedipina) Carbamazepina, Cisaprida, Fenitoína, Fentanilo, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa (como: Atorvastatina, Simvastatina y Fluvastatina), inmunosupresores (como: Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus y Everolimus), Metadona, Midazolam, Nortriptilina, Rifabutina, Saquinavir, Sulfonilúreas (como Glibenclamida y Glipizida), Teofilina, Triazolam, Voriconazol, Warfarina y Zidovudina, entre otros.

La Rifampicina puede reducir los niveles plasmáticos del Fluconazol y comprometer su eficacia terapéutica.

La Hidroclorotiazida puede aumentar las concentraciones plasmáticas y el riesgo de reacciones adversas del Fluconazol.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Es muy escasa la información disponible relativa a intoxicación aguda por Fluconazol. Se ha descrito conducta paranoide y alucinaciones tras la ingesta de 8.2 g por un adulto.

Tratamiento

En caso de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se recomiendan medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente, mas carbón activado y catártico salino) seguido por tratamiento sintomático y de soporte. La hemodiálisis puede reducir en un 50% la concentración plasmática de Fluconazol.