Amoxicilina + Ácido Clavulánico

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía oral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia
La amoxicilina es un antibiótico betalactámico del grupo de las amino penicilinas con actividad bactericida. Actúa inhibiendo la síntesis de la barrera de peptidoglicano de la pared celular bacteriana al unirse e inactivar a las enzimas involucradas en el proceso. Dicha interferencia genera una estructura defectuosa y osmóticamente inestable que provoca la muerte del microorganismo mediada por autolisinas endógenas.

El ácido clavulánico es un antibiótico betalactámico con actividad antimicrobiana intrínseca insignificante y elevada afinidad por enzimas betalactamasas producidas por algunas bacterias que degradan por hidrólisis a la amoxicilina. Actúa uniéndose irreversiblemente al sitio activo de dichas enzimas inactivándolas e impidiendo así su acción sobre la amoxicilina. Como resultado, el espectro de acción de la amoxicilina se amplía incluyendo ahora a microorganismos productores de betalactamasa, usualmente resistentes a la amoxicilina sola.

La combinación ha demostrado actividad in vitro y en infecciones clínicas frente a bacterias Gram(+) y Gram(-) no productoras de betalactamasa como:

• Gram (+): Streptococcus spp. (incluyendo S. pneumoniae), Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes y Enterococcus spp.
• Gram (-): Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Borrelia burgdorferi, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp. y Helicobacter pylori.

Farmacocinética

Absorción
Ambos fármacos se absorben bien y casi completamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas pico a las 1 – 2,5 horas de su administración oral. La presencia de alimentos no afecta la absorción.

Distribución
La amoxicilina se une a proteínas plasmáticas en un 17 – 20% y el ácido clavulánico en un 22 – 30%. Se distribuyen ampliamente a los tejidos y fluidos corporales, excepto al sistema nervioso central donde sólo ocurre penetración (parcial) en presencia de meninges inflamadas. Ambos principios se distribuyen en la leche materna y atraviesan la placenta.

Biotransformación
La amoxicilina se metaboliza parcialmente por hidrólisis a ácido penicilóico (metabolito inactivo) que se excreta, junto a un 50 – 75% de fármaco inalterado, por la orina mediante secreción tubular y filtración glomerular y en muy escasa proporción por las heces. El ácido clavulánico se metaboliza a, por lo menos, un producto inactivo que se excreta, junto a un 25 – 45% de fármaco inalterado, por la orina mediante filtración glomerular principalmente y el resto con las heces y por expiración.

Eliminación
La vida media de eliminación de la amoxicilina es de 1 hora y la del ácido clavulánico de 0,8 – 1,2 horas, prolongándose ambas en pacientes con insuficiencia renal.

Información pre-clínica sobre seguridad
No existen estudios que evalúen el potencial carcinogénico de la amoxicilina y el ácido clavulánico. Los ensayos de mutagenicidad con la combinación resultaron negativos. En los ensayos de reproducción no se evidenció teratogénesis, fetotoxicidad ni efectos adversos sobre la fertilidad.

INDICACIONES
Tratamiento de infecciones causadas por gérmenes productores de betalactamasa sensibles a la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico.

POSOLOGÍA

Dosis
Las dosis se expresan en términos de amoxicilina.

Adultos:
Polvo para suspensión oral de 400 mg/57 mg/5 mL:
250 – 500 mg cada 12 horas.

Tabletas o comprimidos recubiertos de 875 mg/125 mg:
875 mg cada 8 o12 horas.

Niños y adolescentes:
Polvo para suspensión oral de 400 mg – 57 mg/5 mL

Niños mayores de 3 meses y peso < 40 kg: 25 – 45 mg/kg/día, divididos en 2 dosis (una cada 12 horas).

Niños con peso ≥ 40 kg: 250 – 500 mg cada 12 horas.

Tabletas o comprimidos recubiertos de 875 mg – 125 mg Niños mayores de 12 años: 875 mg cada 8 o12 horas.

Dosis máxima diaria

En términos de amoxicilina:

• Adultos y niños con peso > 40 kg: 4 g/día.
• Niños mayores de 3 meses y peso < 40 kg: 90 mg/kg/día.
• Niños menores de 3 meses: 30 mg/kg/día

La dosis total de ácido clavulánico no debe exceder los 375 mg/día.

El uso en exceso o más frecuente no genera beneficios terapéuticos adicionales y, por el contrario, podría ocasionar efectos adversos.

Dosis en pacientes especiales

Insuficiencia renal:
Se debe ajustar la dosis (oral o parenteral) con base en la tasa de depuración de creatinina del paciente cuando ésta es menor de 30 mL/min.

Vía oral
Para valores de depuración de creatinina de 15 – 30 mL/min administrar la dosis usual recomendada (250 – 500 mg) cada 12 – 18 horas y para valores de 5 – 15 mL/min administrarla cada 20 – 36 horas.

En pacientes con insuficiencia renal (depuración menor a 30 mL/minuto) no se recomienda el uso del medicamento a las concentraciones de 228 mg/5 mL y 457 mg/5mL en suspensión.

Depuración (mL/min) en hombres = Peso (kg) x (140 – edad)
(72) x creatinina sérica (mg/100 mL)

Depuración (mL/min) en mujeres = (0.85) x (depuración en hombres)

Insuficiencia hepática:
No se requieren ajustes de dosificación.

Ancianos:
No se requieren ajustes de dosificación, salvo que exista insuficiencia renal con valores de depuración de creatinina < 30 mL/min.

MODO DE EMPLEO

Tabletas y comprimidos recubiertos:
Administrar por vía oral con agua.

Polvo para suspensión oral:
Reconstituir con agua y comenzar a usar de inmediato. La estabilidad de la formulación luego de reconstituida será la que señale el fabricante en el prospecto del producto. Agitar antes de usar para homogeneizar la suspensión.

Con cualquiera de las presentaciones orales, administrar con o sin las comidas y preferiblemente a las mismas horas del día durante todo el tratamiento.

ADVERTENCIAS

Generales
En terapias con penicilinas se han reportado casos graves y ocasionalmente fatales de anafilaxia. Por lo tanto, antes de iniciar un tratamiento con amoxicilina debe investigarse cuidadosamente en el paciente la ocurrencia previa de manifestaciones de hipersensibilidad a antibióticos betalactámicos o a otros medicamentos.

Durante tratamientos prolongados, y en especial con dosis elevadas. Se debe vigilar periódicamente el funcionamiento renal, hepático y hematológico de los pacientes, especialmente en ancianos.

Dado que con el uso de antibióticos en general se han reportado casos graves de diarrea y colitis pseudomembranosa asociados a Clostridium difficile, se debe considerar dicha posibilidad con la amoxicilina ante la aparición repentina de diarrea intensa y persistente con náuseas, dolor abdominal y fiebre durante el tratamiento o hasta 2 meses después de finalizado el mismo. Los pacientes ambulatorios deben ser informados de este riesgo e instruidos a notificar de inmediato al médico si ello ocurre.

Los pacientes con mononucleosis infecciosa y otras infecciones virales como citomegalovirus o virus sincitial respiratorio presentan una elevada predisposición a desarrollar erupciones generalizadas (principalmente de tipo máculopapular) con el uso de aminopenicilinas.

Se han descrito casos de disfunción hepática (colestática, hepatocelular o mixta) severa cuyos signos y los síntomas pueden presentarse hasta 6 semanas después de finalizado el tratamiento. Se recomienda vigilancia post-tratamiento.

PRECAUCIONES:

En pacientes con terapia anticoagulante que reciben amoxicilina se han observado incrementos del Cociente Internacional Normalizado (INR). Si la co-administración de amoxicilina y anticoagulantes (como la warfarina) es necesaria, se debe vigilar en estos pacientes el tiempo de protrombina o el INR ante la posibilidad de algún cambio al iniciar o al finalizar el tratamiento con el antibiótico. Podría resultar necesario ajustar la dosis del anticoagulante. Usar con precaución.

En pacientes con gasto urinario reducido se han reportado casos aislados de cristaluria, sobre todo en tratamientos con dosis elevadas. Para evitarlo se recomienda mantener durante la terapia una ingesta de líquidos y diuresis adecuadas.

El uso prolongado puede ocasionar sobrecrecimiento de organismos resistentes o no susceptibles, incluyendo hongos patógenos.

Se debe advertir a los pacientes ambulatorios la importancia de no alterar la dosificación ni interrumpir el tratamiento antes del tiempo previsto, aunque hayan desaparecido los síntomas de la infección.

Se debe instruir a los pacientes a suspender de inmediato el tratamiento e informar al médico en caso de manifestación repentina de erupción generalizada u otras reacciones cutáneas, inflamación de los párpados, la nariz, la boca o la garganta y dificultad respiratoria, dado que podría constituir el inicio de una reacción de hipersensibilidad.

Usar con precaución en pacientes con disfunción renal, historia de alergia a medicamentos y en
ancianos

Embarazo
Aunque no se ha observado teratogenicidad en ensayos experimentales con la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico y existen reportes de su uso en mujeres embarazadas sin evidencia de daño fetal, no hay estudios clínicos adecuados que demuestren su seguridad en tales circunstancias. Por lo tanto, su empleo durante la gestación debe limitarse a situaciones de estricta necesidad en las que el balance riesgo/beneficio, a criterio médico, sea favorable.

Lactancia
La amoxicilina se excreta en la leche materna y se ha reportado que el uso de penicilinas en madres durante la lactancia puede provocar reacciones de sensibilización en el lactante. Se ha descrito además la posibilidad de diarrea y colonización de mucosas por levaduras. Por ello, su empleo en ese período dependerá de la consideración previa del balance riesgo/beneficio por parte del prescriptor.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad demostrada a las penicilinas o a otros antibióticos betalactámicos. Infecciones virales; en especial mononucleosis.

REACCIONES ADVERSAS

Infecciones e infestaciones
Candidiasis mucocutánea. Sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Leucopenia reversible, neutropenia, trombocitopenia. Agranulocitosis reversible, anemia hemolítica, prolongación del tiempo de sangrado y del tiempo de protrombina.

Trastornos del sistema inmunológico
Angioedema, síndrome similar a enfermedad del suero (erupción cutánea acompañada de artralgia, mialgia y fiebre), vasculitis alérgica, anafilaxia.

Trastornos del sistema nervioso
Cefalea, mareo. Hiperactividad reversible, convulsiones, meningitis aséptica.

Trastornos cardiacos
Síndrome de Kounis.

Trastornos gastrointestinales
Diarrea. Náuseas, vómitos. Indigestión. Colitis pseudomembranosa, lengua negra con vellosidades, síndrome de enterocolitis inducido por fármacos, pancreatitis aguda.

Trastornos hepatobiliares
Aumento moderado de las transaminasas. Hepatitis, ictericia colestática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea, prurito, urticaria. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática generalizada aguda, dermatitis exfoliativa bullosa. Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), enfermedad por IgA lineal.

Trastornos renales y urinarios
Nefritis intersticial, cristaluria.

“Dada la importancia de mantener una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento, se invita a los profesionales de la salud y a la comunidad en general a notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada a su uso al Centro Nacional de Vigilancia Farmacológica (CENAVIF) del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, a través de la página
web: inhrr.gob.ve”.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
Anticonceptivos orales: La amoxicilina podría disminuir la flora bacteriana intestinal que interviene en el proceso de reabsorción de los estrógenos y, con ello, comprometer la eficacia del anticonceptivo y aumentar el riesgo de un embarazo no deseado.

Probenecid: Podría reducir la secreción tubular de la amoxicilina y generar aumento de sus concentraciones plasmáticas y enlentecimiento de su eliminación.

Amoxicilina: Podría reducir la excreción renal de metotrexato e incrementar su concentración plasmática y riesgo de toxicidad.

El alopurinol: Incrementa el riesgo de reacciones adversas cutáneas asociado a la amoxicilina. No se conoce el mecanismo.

Anticoagulantes orales: Los anticoagulantes orales y las penicilinas se han usado ampliamente en la práctica clínica sin que se hayan notificado interacciones. Sin embargo, en la literatura hay casos de aumento del Ratio Internacional Normalizado (INR) en pacientes en tratamiento con warfarina o acenocumarol a los que se prescribe amoxicilina. Si es necesaria la co-administración se deben controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina o el INR tras la administración y tras la retirada de amoxicilina. Además, pueden ser necesarios ajustes en la dosis de los anticoagulantes orales. Micofenolato de mofetilo: En pacientes que están tomando micofenolato de mofetilo, se han notificado casos de reducción en la concentración pre-dosificación del metabolito activo ácido micofenólico (AMF) en aproximadamente un 50% tras el comienzo de amoxicilina oral más ácido clavulánico. El cambio en el nivel pre-dosificación puede no representar exactamente cambios en la exposición media al AMF. Por tanto, no debería ser normalmente necesario un cambio en la dosificación de micofenolato de mofetilo en ausencia de evidencias clínica de disfunción del injerto. Sin embargo, se debe llevar a cabo una estrecha monitorización durante la combinación y poco después del tratamiento antibiótico.

Interferencia con pruebas de laboratorio
La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico puede generar falsos positivos en las determinaciones de glucosa en orina cuando se usan métodos basados en la reducción de las sales de cobre (solución de Benedict, solución de Fehling o tabletas Clinitest®).

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
Con dosis muy elevadas puede ocurrir somnolencia, malestar abdominal, náuseas, vómito y diarrea. Podría ocurrir falla renal debida a cristaluria. Se han descrito convulsiones.

Tratamiento
En caso de ingestión reciente (menos de 60 minutos) se deben practicar medidas orientadas a prevenir la absorción gastrointestinal (emesis o lavado gástrico, según la condición del paciente, mas carbón activado). El tratamiento debe dirigirse al control de la sintomatología y estabilización del paciente, con énfasis en el balance hidro-electrolítico. Se recomienda mantener una adecuada hidratación y diuresis para evitar la posibilidad de cristaluria. La amoxicilina y el ácido clavulánico
son removibles por hemodiálisis.