Acetaminofén

Descripción

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

• Las tabletas se administran por vía oral.
• Las tabletas deben tomarse con un vaso de líquido, preferentemente agua.
• Con la toma concomitante de paracetamol y alimentos el tiempo de absorción de paracetamol aumenta, debido a que los alimentos disminuyen la motilidad y el tiempo de transito gastrointestinal.
• Para el alivio rápido del dolor, tomar el medicamento sin comida, especialmente si ésta presenta un alto contenido en carbohidratos

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Farmacodinamia
Se cree que el acetaminofén (paracetamol) aumenta el umbral del dolor inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo de ciclooxigenasas en el Sistema Nervioso Central (específicamente la COX3). Sin embargo, el acetaminofén (paracetamol) no inhibe de forma significativa las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos.

El acetaminofén estimula la actividad de las vías serotoninérgicas descendentes que bloquean la transmisión de las señales nociceptivas a la médula espinal procedentes de tejidos periféricos. En este sentido, algunos datos experimentales indican que la administración de antagonistas de diferentes subtipos de receptores serotoninérgicos administrados intraespinalmente puede ser capaces de anular el efecto antinociceptivo del acetaminofén (paracetamol).

Probablemente, el acetaminofén produce el efecto antipirético actuando a nivel central sobre el centro hipotalámico regulador de la temperatura, para producir una vasodilatación periférica que da lugar a un aumento de sudoración y de flujo de sangre en la piel y pérdida de calor. La acción a nivel central probablemente está relacionada con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo.

Farmacocinética
Por vía oral su biodisponibilidad es del 75-85 %. Es absorbido amplia y rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica con un tiempo hasta la concentración máxima de 0,5-2 horas.

El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10 %. El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 horas; la duración de la acción es de 3 a 4 horas.

El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El acetaminofén (paracetamol) se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90- 95%), siendo eliminado en su mayoría en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico y, en menor proporción, con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5 % se excreta en forma inalterada. Su vida media de eliminación es de 1,5-3 horas (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, pacientes de edad avanzada y niños).

Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento de glutatión.

Variaciones fisiopatológicas:
Insuficiencia renal: en caso de insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina inferior a 10 mL/min) la eliminación del acetaminofén y de sus metabolitos se ve retardada.

Información preclínica sobre seguridad
El acetaminofén a dosis terapéuticas, no presenta efectos tóxicos y únicamente a dosis muy elevadas causa necrosis centrolobulillar hepática en los animales y en el hombre. Igualmente, a dosis muy altas, el acetaminofén (paracetamol) causa metahemoglobinemia y hemolisis oxidativa en perros, gatos y muy rara vez en humanos.

En estudios de toxicidad crónica, subcrónica y aguda, llevados a cabo con ratas y ratones, se han observado lesiones gastrointestinales, cambios en el recuento sanguíneo, degeneración del hígado y parénquima renal, incluso necrosis. Por un lado, las causas de estos cambios se han atribuido al mecanismo de acción y por otro lado, al metabolismo de acetaminofén.

Se ha visto también en humanos que los metabolitos parecen producir los efectos tóxicos y los correspondientes cambios en los órganos. Además, se ha descrito casos muy raros de hepatitis agresiva crónica reversible durante el uso prolongado (hasta 1 año) con dosis terapéuticas.

En el caso de dosis subtóxicas, pueden aparecer signos de intoxicación a las 3 semanas de tratamiento. Por lo tanto, no deberá tomarse acetaminofén durante largos periodos de tiempo y tampoco a dosis altas. Investigaciones adicionales no mostraron evidencia relevante a las dosis terapéuticas de un riesgo genotóxico de acetaminofén.

Estudios a largo plazo, en ratas y ratones, no produjeron evidencia de tumores con dosis de acetaminofén no hepatotóxicas.

INDICACIONES

Tratamiento sintomático de la fiebre y del dolor de leve intensidad.

Alivio ó tratamiento sintomático del dolor ocasional leve o moderado, como dolor de cabeza, dental, muscular (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y estados febriles en adultos y niños mayores de 12 años.

POSOLOGIA

• Niños de 6 meses a 2 años: 50 mg a 150mg/dosis/cada 4-6 horas.
• Niños de 2 años a 6 años: 150 mg a 250mg/dosis/cada 4-6 horas.
• Niños de 7 años a 12 años: 250 mg a 500mg/dosis/cada 4-6 horas.

Forma de administración:

• Niños menores de 6 meses: consulte al médico.
• Niños de 6 meses a 2 años: ½ tableta cada 4-6 horas.
• Niños de 2 a 6 años: 1 a 2 tabletas cada 4 – 6 horas.
• Niños de 7 a 12 años: 2 tabletas cada 4 – 6 horas.

Adultos: 1 comprimido de 500 mg cada 4-6 horas, según necesidad.
Si fuera necesario se puede administrar 1 g cada 8 horas, según necesidad.
No se excederá de 3 g/24 horas.

Poblaciones especiales:
Pacientes con Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 mL/min) el intervalo entre dos tomas debe incrementarse y será como mínimo de 8 horas.

En caso de insuficiencia renal reducir la dosis, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente:

Filtración glomerular DOSIS
10-50 ml/min 500 mg cada 6h
<10ml/min 500mg cada 8h

Pacientes con insuficiencia hepática
En caso de insuficiencia hepática o síndrome de Gilbert no se excederá de 2 g/24 horas y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas

Población pediátrica
Debido a la gravedad de la toxicidad hepática y muerte acontecida en niños que han recibido dosis excesivas de acetaminofén (paracetamol), se debe dosificar en función del peso. También hay que advertir a los padres que el riesgo de sobredosis y de daño hepático grave aumenta cuando se administra concomitantemente más de un medicamento que contenga acetaminofén.

Es necesario respetar las posologías definidas en función del peso. La edad del niño en función del peso se da a título informativo. La dosis diaria recomendada de Acetaminofén es aproximadamente de 60 mg/kg/día, que se reparte en 4 ó 6 tomas diarias, es decir 15 mg/kg cada 6 horas ó 10 mg/kg cada 4 horas.

– Niños entre 33 y 40 kg de peso (de 10 a 12 años): 1 tableta por toma, cada 6 horas, hasta un máximo de 4 tabletas al día.

– Adolescentes entre 41 y 50 kg de peso (de 12 a 15 años): 1 tableta por toma, cada 6 ó 4 horas según peso/edad, hasta un máximo de 5 tabletas al día. Los adolescentes mayores de 15 años pueden seguir la posología de adultos.

Se debe evitar la administración de dosis altas de acetaminofén durante periodos prolongados de tiempo ya que se incrementa el riesgo de daño hepático.

Si la fiebre persiste más de 3 días, el dolor más 5 días en adultos, o bien el dolor o la fiebre empeoran o aparecen otros síntomas, se deberá evaluar la situación clínica. Para el dolor de garganta no se debe administrar más de 2 días seguidos, sin evaluar la situación clínica.

REACCIONES ADVERSAS

• Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica.
• Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos.
• Trastornos hepatobiliares: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas. Hepatotoxicidad (ictericia).
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipoglucemia.
• Trastornos renales y urinarios: Piuria estéril (orina turbia).
• Trastornos cardiovasculares: Hipotensión.
• Trastornos del sistema nervioso central: Cefalea.
• Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad, que oscilan entre una simple erupción cutánea o urticaria y shock anafiláctico. Su aparición requiere la interrupción del uso de este medicamento.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Malestar, insomnio.

INTERACCIONES

Con medicamentos, alimentos y bebidas
El acetaminofén se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, dichas vías. Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de acetaminofén.

Entre las interacciones más relevantes pueden citarse las siguientes:

• Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto
  anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparente escasa relevancia clínica de esta interacción, acetaminofén se considera la alternativa terapéutica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más corto posible, con monitorización periódica del INR.
• Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén.
• Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
• Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del acetaminofén, así como potenciación de la hepatotoxicidad por sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.
• Diuréticos del asa: Los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el acetaminofén puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.
• Carbón activado: disminuye la absorción del paracetamol cuando se administra rápidamente tras una sobredosis
• Cloranfenicol: potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
• Isoniazida: disminución del aclaramiento de acetaminofén, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
• Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
• Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del acetaminofén en el intestino
  delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico.
• Probenecid: incrementa la semivida plasmática del acetaminofén, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos.
• Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de acetaminofén, por posible inhibición del metabolismo hepático.
• Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en el intestino.
• Rifampicina: aumento del aclaramiento de acetaminofén y formación de metabolitos hepatotóxicos de éste, por posible inducción de su metabolismo hepático.
• Interferencia con pruebas de laboratorio
• El acetaminofén puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:
  Sangre: aumento de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.
• Orina: pueden aparecer valores falsamente positivos de metadrenalina y ácido úrico.
  Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el acetaminofén (paracetamol), como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzóico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con acetaminofén (paracetamol) al menos tres días antes de la administración de bentiromida.
• Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-H1AA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

ADVERTENCIAS

La administración de este producto en dosis elevadas o por tiempo prolongado (más de 48 horas), puede ocasionar lesiones hepáticas o renales. La utilización de acetaminofén en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar daño hepático.

Se debe limitar la automedicación con acetaminofén cuando se está en tratamiento con anticonvulsivantes ya que se potencia la hepatotoxicidad y se disminuye la biodisponibilidad del acetaminofén (paracetamol), especialmente en tratamientos con dosis altas.

En niños menores de 6 meses consulte al médico antes de usar este producto.
Si los síntomas persisten por más de 2 a 3 días con el uso de este medicamento, suspéndase y consulte al médico.

PRECAUCIONES
Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades hepáticas (con o sin insuficiencia hepática o hepatitis viral), insuficiencia renal moderada, en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones cruzadas con broncoespasmos en estos pacientes; aunque sólo se han manifestado en una minoría de estos pacientes, puede provocar reacciones graves en algunos casos, especialmente cuando se administra en dosis altas.

Se debe evitar tratamientos prolongados en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares o con disfunción hepática y renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

Advertencias y precauciones especiales de empleo

• El Acetaminofén se debe administrar con precaución, evitando tratamientos prolongados en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares o con disfunción renal grave y hepática (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos adversos).
• La utilización de acetaminofén en pacientes que consumen habitualmente alcohol (3 o más bebidas alcohólicas -cerveza, vino, licor, …- al día) puede provocar daño hepático.
• En alcohólicos crónicos, no se debe administrar más de 2 g/día de acetaminofén repartidos en varias tomas.
• Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones broncoespásticas con Acetaminofen (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se han manifestado en una minoría de dichos pacientes, puede provocar reacciones graves en algunos casos, especialmente cuando se administra en dosis altas.
• Se debe limitar la automedicación con acetaminofén cuando se está en tratamiento con anticonvulsivantes debido a que con el uso concomitante de ambos se potencia la hepatotoxicidad y se disminuye la biodisponibilidad del acetaminofén, especialmente en tratamientos con dosis altas de acetaminofén.
• Debe advertirse al paciente que evite el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan acetaminofén, como por ejemplo medicamentos antigripales. En caso de administrarse otro medicamento que contenga acetaminofén no se deberá exceder la dosis máxima de 3 g de acetaminofén al día teniendo en cuenta el contenido del mismo de todos los medicamentos que utiliza el paciente.
• El uso simultáneo de más de un medicamento que contenga acetaminofén, puede dar lugar a cuadros de intoxicación. Los cuadros tóxicos asociados al acetaminofén se pueden producir tanto por la ingesta de una sobredosis única o por varias tomas con dosis excesivas de acetaminofén. Se han producido comunicaciones de casos de hepatotoxicidad con dosis diarias inferiores a 4g.
• Se recomienda precaución si se administra acetaminofen concomitantemente con flucloxacilina debido al aumento del riesgo de acidosis metabólica con alto desequilibrio aniónico (HAGMA), particularmente en pacientes con insuficiencia renal grave, sepsis, desnutrición y otras fuentes de deficiencia de glutatión (por ejemplo, alcoholismo crónico), así como aquellos que utilizan dosis máximas diarias de acetaminofén. Se recomienda una estrecha vigilancia, incluida la medición de 5-oxoprolina en orina.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al acetaminofén o alguno de los componentes de la fórmula. Insuficiencia hepática grave. Hepatitis viral. Anemia hemolítica grave.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:
Datos epidemiológicos del uso oral de dosis terapéuticas de paracetamol, indican que no se producen efectos indeseables ni en la embarazada, en el feto, ni en el recién nacido.

Los estudios de reproducción no muestran malformaciones ni efectos fototóxicos. Por lo que bajo condiciones normales de uso, el paracetamol se puede usar durante el embarazo, después de la evaluación del beneficio- riesgo.

Lactancia:
Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 µg/ml (de 66,2 a 99,3 µmoles/l) al cabo de 1 ó 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos.

La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No se han producido comunicaciones de efectos adversos en niños. El acetaminofen se puede utilizar en mujeres en periodo de lactancia si no se excede la dosis recomendada. Se debe tener precaución en el caso de uso prolongado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia del acetaminofén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se ha descrito ningún efecto en este sentido.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas
La sintomatología por sobredosis incluye confusión, excitabilidad, inquietud, nerviosismo, irritabilidad, mareos, vómitos, pérdida del apetito, ictericia, dolor abdominal e insuficiencia renal y hepática. En los niños, estados de sopor, o alteraciones en la forma de caminar.

Es especialmente importante la identificación precoz de la sobredosificación por acetaminofén, debido a la gravedad del cuadro, así como, a la existencia de un posible tratamiento. Si se ha ingerido una sobredosis de acetaminofén debe tratarse rápidamente al paciente en un centro hospitalario, aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque estos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.

La sobredosis de acetaminofén se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:

• FASE I (12-24 horas): náusea, vómitos, diaforesis y anorexia;
• FASE II (24-48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT,
  bilirrubina y protrombina.
• FASE III (72-96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para
  la AST.
• FASE IV (7-8 días): recuperación.

Puede aparecer hepatotoxicidad. La mínima dosis tóxica es más de 100 mg/Kg de peso en niños. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente fatales. Los síntomas de la hepatotoxicidad incluyen náusea, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48-72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/Kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 horas de la ingestión.

En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte.

Niveles plasmáticos de acetaminofén superiores a 300 μg/mL, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se han asociado con daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste daño comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de acetaminofén a las 4 horas son inferiores a 120 μg/mL o menores de 30 μg/mL a las 12 horas de la ingestión. La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Puede presentarse necrosis tubular renal y daño miocárdico.

Tratamiento:
En todos los casos se procederá a la aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión. Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por acetaminofén: la N-acetilcisteína. Se recomiendan 300 mg/Kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 mL/Kg de solución acuosa al 20%; pH 6,5), administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar. La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20 % podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de acetaminofén (paracetamol) inferiores a 200 μg/mL.

Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV: excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión. Por vía oral, es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación.

Cada dosis debe diluirse al 5 % con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto (diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.